一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法。具体地，本发明专利技术公开了中间体化合物I；该化合物可用于制备用于制备尼拉帕尼的关键中间体(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶；本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法以及(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶的制备方法。本发明专利技术的制备方法不涉及贵金属催化还原或偶联反应，不涉及对映体拆分操作，对设备要求低、三废低、步骤短、成本低、操作简单，工业化可行性高。

An intermediate for the synthesis of nilapanil and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法；更具体涉及一种用于合成(S)-3-(4-溴基苯基)-哌啶的中间体及其制备方法。
技术介绍
尼拉帕尼(Niraparib，2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺)，属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，主要用于BRCA1/2基因突变的病人，靶点明确，符合癌症精准医疗治疗，尼拉帕尼预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib，也叫Lynparza)，它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元以上。目前主要用于合成尼拉帕尼的方法采用4-(3S)-3-哌啶基-苯胺为原料，但此方法无法避免使用叠氮化钠这一高危险试剂，在日益严峻的安全形势下，安全绿色的合成手段成为主流。2014年，在Org.ProcessRes.Dev.2014,18,215–227中对合成路线提出较大改进，具体如下：首次使用中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶用于尼拉帕尼合成，避免了使用叠氮化钠，同时开创性的使用酶催化合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶中间体，达到高ee值。但此路线合成步骤较长，所需的酶需要特定培养，工业化难度高。虽然也有利用3-(4-溴苯基)-哌啶消旋体拆分得到光学纯品的方法报道，但需要三次重结晶才能得到合格的光学纯品，总体成本很高，导致该中间体始终没有成为尼拉帕尼生产的工业化原料。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种更简便的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法。本专利技术的目的还在于提供一种新的合成(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的中间体及其立体选择性制备方法。本专利技术第一方面提供了一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，所述方法包括步骤：(1)在惰性溶剂中，在铜盐和手性双噁唑啉配体的催化作用下，在氧化剂存在时，将化合物II与氰化试剂进行氰化反应，从而得到化合物I：其中，R1为C1～5的烷基；(2)在惰性溶剂中，在氢气和催化剂存在下，将化合物I进行还原关环反应，从而得到化合物III：其中，R1为C1～5的烷基；(3)在惰性溶剂中，采用硼氢化钠和路易斯酸存在下，将化合物III进行还原反应，从而得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶；在另一优选例中，所述的铜盐可以为乙酸亚铜。在另一优选例中，所述铜盐的当量数为1％～20％当量。在另一优选例中，所述的氧化剂为N-氟代双苯磺酰胺。在另一优选例中，所述氧化剂的当量数为1～4当量。在另一优选例中，所述的氰化试剂为三甲基硅氰。在另一优选例中，所述氰化试剂的当量数为1-4当量。在另一优选例中，所述的手性双噁唑啉配体为配体a或配体b：在另一优选例中，所述手性双噁唑啉配体的当量为1％～20％当量。在另一优选例中，所述催化剂为雷尼镍或钯碳。在另一优选例中，所述路易斯酸为三氟化硼四氢呋喃。在另一优选例中，所述硼氢化钠的当量为1-3当量。在另一优选例中，所述路易斯酸的当量为1-4当量。在另一优选例中，步骤(1)中当氰化反应结束后，通过以下后处理得到的化合物I可直接用于下一步骤：过滤反应液后，除去得到的滤液中的溶剂，将得到的残留物溶于有机溶剂(例如二氯甲烷)中并用水洗涤，然后浓缩有机溶剂层至干，从而得到化合物I。在另一优选例中，步骤(2)中当还原关环反应结束后，通过以下后处理得到的化合物III可直接用于下一步骤：过滤反应液后，将滤液浓缩至干，从而得到化合物III。本专利技术第二方面提供了一种中间体化合物I，其中，R1为C1～5的烷基；本专利技术第三方面提供了化合物I的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，在铜盐和手性双噁唑啉配体的催化作用下，在氧化剂存在时，将化合物II与氰化试剂进行氰化反应，从而得到化合物I：其中，R1为C1～5的烷基；在另一优选例中，所述的铜盐可以为乙酸亚铜。在另一优选例中，所述铜盐的当量数为1％～20％当量。在另一优选例中，所述的氧化剂为N-氟代双苯磺酰胺。在另一优选例中，所述氧化剂的当量数为1～4当量。在另一优选例中，所述的氰化试剂为三甲基硅氰。在另一优选例中，所述氰化试剂的当量数为1-4当量。在另一优选例中，所述的手性双噁唑啉配体为配体a或配体b：在另一优选例中，所述手性双噁唑啉配体的当量为1％～20％当量。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经深入研究发现了一种结构从未被报道过的尼拉帕尼新型溴片段，即用于制备用于制备尼拉帕尼的关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的中间体化合物I。同时，本专利技术还开发了一种制备该尼拉帕尼新型溴片段的方法。该方法避免了已有的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶制备工艺中存在的所使用的原辅料昂贵、所采用的的反应条件苛刻、需要手性拆分等问题，而利用了金属不对称催化在苄位直接构建手性中心，使得后续制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的整体路线大大缩短，成本大大降低。本专利技术在制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的工艺中，使用该中间体化合物I可通过简单的还原关环和还原两个步骤得到高光学纯的用于制备尼拉帕尼的关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶，整个路线中无需涉及手性拆分或酶催化等复杂的操作步骤。具体地，本专利技术提供了一种化合物I的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，在铜盐和手性双噁唑啉配体的催化作用下，在氧化剂存在时，将化合物II与氰化试剂进行氰化反应，从而得到化合物I：其中，R1为C1～5的烷基。本专利技术中，所述R1为C1～5的烷基，即具有1-5个碳原子数的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等类似基团。所述的化合物I的制备方法中，所述的惰性溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，只要不影响反应的进行即可。优选苯、氯苯、三氟甲基苯和乙腈。所述的惰性溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。本专利技术中，化合物II的当量数为1当量。所述的化合物I的制备方法中，所述的铜盐可以为乙酸亚铜。所述铜盐的当量数为1％～20％当量；优选1％～10％当量或5％～10％当量。所述的化合物I的制备方法中，所述的氧化剂为N-氟代双苯磺酰胺。所述氧化剂的当量数为1～4当量。所述的化合物I的制备方法中，所述的氰化试剂为三甲基硅氰。所述氰化试剂的当量数为1-4当量。...

【技术保护点】
1.一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：/n(1)在惰性溶剂中，在铜盐和手性双噁唑啉配体的催化作用下，在氧化剂存在时，将化合物II与氰化试剂进行氰化反应，从而得到化合物I：其中，R

【技术特征摘要】
1.一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在铜盐和手性双噁唑啉配体的催化作用下，在氧化剂存在时，将化合物II与氰化试剂进行氰化反应，从而得到化合物I：其中，R1为C1～5的烷基；



(2)在惰性溶剂中，在氢气和催化剂存在下，将化合物I进行还原关环反应，从而得到化合物III：其中，R1为C1～5的烷基；



(3)在惰性溶剂中，采用硼氢化钠和路易斯酸存在下，将化合物III进行还原反应，从而得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶；





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铜盐可以为乙酸亚铜。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为N-氟代双苯磺酰胺。


4.如权利要求1所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭朋，朱文峰，
申请(专利权)人：上海博璞诺科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31