一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种L‑去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。具体本发明专利技术公开了一种包含氯化反应、手性还原反应、胺化成盐和重结晶步骤的L‑去氧肾上腺素盐酸盐制备方法。本发明专利技术制备方法具有原料廉价易得、操作过程简单、经济成本低、产品收率高、产品质量符合中国药典及欧洲药典标准要求等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。
技术介绍
L-去氧肾上腺素盐酸盐为肾上腺素受体激动药，临床上主要用于阵发性室上性心动过速，散瞳检查以及防治脊椎麻醉，全身麻醉等引起的低血压等症状。其化学结构式如下：L-去氧肾上腺素盐酸盐作为具有光学活性的药品，目前文献报道合成方法主要有外消旋体拆分及不对称催化氢化法两种。外消旋体拆分法具有步骤繁杂、结晶不易析出、各步母液不易处理、收率低、对环境污染严重、产品光学纯度低需多次纯化精制才能得到合格产品等诸多不利于放大生产因素。不对称催化氢化法则具有使用昂贵的手性金属催化剂、高压氢化特殊设备、反应条件苛刻等缺点。
技术实现思路
本专利技术目的主要是克服现有技术存在的缺陷来提供一种适合工业化生产的L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。本专利技术提供了一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法，所述方法包括：步骤1：在惰性溶剂中，将苯乙酮与氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮；步骤2：在惰性溶剂中，在手性催化剂和硼烷的作用下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚；步骤3：首先，在惰性溶剂中，将(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺溶液进行甲胺化反应，从而形成L-去氧肾上腺素粗品；然后，将L-去氧肾上腺素粗品与盐酸溶液进行成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品；其次，将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品进行重结晶或手性拆分成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。在一优选例中，所述步骤1中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其组合。在一优选例中，所述步骤1中，所述氯代试剂为磺酰氯或草酰氯。在一优选例中，所述步骤1得到的2-氯-3’-羟基苯乙酮，其纯度超过95％；较佳地，超过98％。在一优选例中，所述步骤1中，所述氯代反应结束后，将反应混合物降温至0-5℃后加水淬灭，分出有机相并浓缩得到粗品；所述粗品溶解在乙酸乙酯中后加入石油醚，然后在0-10℃下搅拌析晶，收集晶体并干燥，从而得到2-氯-3’-羟基苯乙酮。在一优选例中，所述步骤1为：将苯乙酮溶解于惰性溶剂中，然后滴加氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮。在一优选例中，所述步骤1中，滴加氯代试剂时，温度在0-10℃之间。在一优选例中，所述步骤1中，氯化反应在20-25℃进行。在一优选例中，所述步骤2中，所述手性催化剂为(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇。在一优选例中，所述步骤2中，所述2-氯-3’-羟基苯乙酮与手性催化剂的当量比为1:(0.05～0.20)。在一优选例中，所述步骤2中，所述2-氯-3’-羟基苯乙酮与硼烷的当量比为1:(0.8～1.1)。在一优选例中，所述步骤2中，所述手性还原反应在0-30℃下进行。在一优选例中，所述步骤2中，所述惰性溶剂为四氢呋喃。在一优选例中，所述步骤2包括以下步骤：2.1：将手性催化剂的四氢呋喃溶液与硼烷的四氢呋喃溶液混合，得到的混合物无需处理，直接用于下一步骤；2.2：将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中并进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚。在一优选例中，所述步骤2.1中，手性催化剂与硼烷的当量比为0.5:1。在一优选例中，所述步骤2.2中，2-氯-3’-羟基苯乙酮与硼烷的当量比为1:0.7。在一优选例中，所述步骤2.2中，将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液同时加入到上述步骤得到的混合物中；或先将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再加入硼烷的四氢呋喃溶液；或先在将硼烷的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再加入2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液。在一优选例中，所述步骤2.2中，将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液同时加入到上述步骤得到的混合物中。优选在0-5℃下或在20-25℃下进行。在一优选例中，所述步骤2.2中，先在0-5℃下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再在20-25℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液。在一优选例中，所述步骤2.2中，先在将硼烷的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再加入2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液。优选在0-5℃下或在20-25℃下进行。在一优选例中，所述步骤2中，所述手性还原反应结束后，向反应混合物中加入甲醇搅拌后浓缩，然后将得到的浓缩物与有机相(例如二氯甲烷或乙酸乙酯等)和水相搅拌分层，收集有机相并浓缩，从而得到(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚。在一优选例中，所述步骤3中，所述惰性溶剂为甲醇。在一优选例中，所述步骤3中，所述甲胺溶液为甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺四氢呋喃溶液。在一优选例中，所述步骤3中，所述盐酸溶液为盐酸甲醇溶液。在一优选例中，所述步骤3中，所述(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺的当量比为1:11。在一优选例中，所述步骤3中，所述甲胺化反应在30-40℃下进行。在一优选例中，所述步骤3中，所述重结晶包括步骤：将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品溶于异丙醇(例如在55-65℃下)中，然后降至室温静置结晶，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。在一优选例中，所述步骤3中，所述手性拆分成盐包括步骤：(a)将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，从而得到游离的L-去氧肾上腺素粗品；(b)将步骤(a)得到的L-去氧肾上腺素粗品与D-酒石酸搅拌成盐，从而得到L-去氧肾上腺素D-酒石酸盐；(c)将步骤(b)得到的L-去氧肾上腺素D-酒石酸盐用氨水处理，从而得到游离的L-去氧肾上腺素；和(d)将步骤(c)得到的L-去氧肾上腺素与盐酸成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。在一优选例中，所述步骤(b)中，将步骤(a)得到的L-去氧肾上腺素粗品与甲醇混合后，在55-65℃下加入D-酒石酸搅拌1-2小时，然后降温至0-5℃析出固体，从而得到L-去氧肾上腺素D-酒石酸盐。在一优选例中，所述步骤3得到的L-去氧肾上腺素盐酸盐化学纯度＞99.0％，手性纯度＞99.0％。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期和深入的研究发现了一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。该方法具有原料廉价易得、操作过程简单、经济成本低、产品收率高、产品质量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：/n步骤1：在惰性溶剂中，将苯乙酮与氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮；/n步骤2：在惰性溶剂中，在手性催化剂和硼烷的作用下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚；/n步骤3：首先，在惰性溶剂中，将(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺溶液进行甲胺化反应，从而形成L-去氧肾上腺素粗品；然后，将L-去氧肾上腺素粗品与盐酸溶液进行成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品；其次，将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品进行重结晶或手性拆分成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤1：在惰性溶剂中，将苯乙酮与氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮；
步骤2：在惰性溶剂中，在手性催化剂和硼烷的作用下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚；
步骤3：首先，在惰性溶剂中，将(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺溶液进行甲胺化反应，从而形成L-去氧肾上腺素粗品；然后，将L-去氧肾上腺素粗品与盐酸溶液进行成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品；其次，将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品进行重结晶或手性拆分成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述氯代试剂为磺酰氯或草酰氯。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述手性催化剂为(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述2-氯-3’-羟基苯乙酮与手性催化剂的当量比为1:(0.05～0.20)。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述2-氯-3’-羟基苯乙酮与硼烷的当量比为1:(0.8～1.1)。


6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2包括以下步骤：
2.1：将手性催化剂的四氢呋喃溶液与硼烷的四氢呋喃溶液混合，得到的混合物无需处理，直接用于下一步骤；
2.2：将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志锋，王广印，郭朋，朱文峰，
申请(专利权)人：上海博璞诺科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31