邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种如式I所示的邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途，其中，式I中各取代基的定义如说明书中所述。本发明专利技术的邻二甲酰亚胺类化合物对多种肿瘤细胞具有广谱的或选择性的抑制活性，具有潜在的治疗肿瘤或癌症疾病，特别是治疗骨髓瘤、淋巴瘤的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和治疗肿瘤或癌症的医药用途。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(multiple myeloma，简称MM)发病率为4～5/10万，男女比例为1.6:1，是全世界第二常见血液癌症。目前我国MM患者每年新增病例大概有2万，患者年龄以大于40岁的中老年人为主。随着社会老龄化的加剧，该病的发病率呈逐年上升趋势。目前MM无法治愈，5年生存率仅为47％[陈卫琼,莫祖艳,王珊珊,黄勃,王晓桃.复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展[J].医学综述,2020,(06):1097
‑
1103]。
[0003]MM的临床治疗药物主要包括：糖皮质激素(地塞米松、强的松)、化疗药(马法兰、阿霉素、长春新碱和环磷酰胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)、免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺或泊马度胺)以及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(帕比司他)[Bazarbachi AH,Al Hamed R,Malard F,Harousseau JL,Mohty M.Relapsed refractory multiple myeloma:a comprehensive overview.Leukemia.2019,33(10):2343
–
2357.]。由于MM病因不明、异质性强、患者的临床特征复杂，因此对药物治疗的反应各异。如目前临床一线使用的硼替佐米和来那度胺，单药治疗或与糖皮质激素、化疗药或HDAC抑制剂联用治疗后，患者仍会复发，复发后的耐药是治疗失败的主要原因[Pinto V,Bergantim R,Caires HR,Seca H,JE,Vasconcelos MH.Multiple Myeloma:Available Therapies and Causes of Drug Resistance.Cancers.2020,12(2):E407；Ito S.Proteasome Inhibitors for the Treatment of Multiple Myeloma.Cancers.2020,12(2):E265.]。
[0004]因此，十分有必要研究开发新作用机制的药物，以克服广泛存在的耐药问题，从而为MM患者的治愈提供可选择的方案。

技术实现思路

[0005]本专利技术所公开的邻二甲酰亚胺类化合物、其立体异构体或可药用盐可抑制多种肿瘤细胞生长，因此可供开发成为新的治疗多种肿瘤或癌症的药物。
[0006]根据本专利技术的一个目的，提供一种式I所示邻二甲酰亚胺类化合物、其立体异构体或可药用盐：
[0007][0008]其中，
[0009]代表双键或单键；
[0010]A、B、E、G、W、U分别独自代表碳或氮；
[0011]X为氧、氮、硫、羰基、C2
‑
C6亚烯基或C1
‑
C6亚烷基，优选为氧、C2
‑
C4亚烯基或C1
‑
C3亚烷基，例如X可为氧、亚乙烯基、亚甲基或亚乙基；
[0012]R1不存在或者为氧、NH、R
11
N
‑
、羰基或C1
‑
C6亚烷基，R
11
为C1
‑
C6烷基，优选R1不存在或者为氧、NH、R
11
N
‑
或C1
‑
C3亚烷基，R
11
为C1
‑
C3烷基，例如R1不存在或者可为氧、NH、CH3N
‑
、亚甲基或亚乙基；
[0013]R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；优选地，R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、C1
‑
C6烷基或卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和的5
‑
7元脂肪族环；更优选地，R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、C1
‑
C3烷基和卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C3烷基取代的环己烷环；
[0014]R3不存在或表示1
‑
4个相同或不同的取代基，并且各R3独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R3和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；
[0015]R4为表示1
‑
4个相同或不同的取代基，并且各R4独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R4和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子。
[0016]在一个实施方式中，根据本专利技术式I所示的邻二甲酰亚胺类化合物如下式I
’
所示
[0017][0018]其中R1、R2、X分别如上所定义。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示邻二甲酰亚胺类化合物、其立体异构体或可药用盐：其中，代表双键或单键；A、B、E、G、W、U分别独自代表碳或氮；X为氧、氮、硫、羰基、C2
‑
C6亚烯基或C1
‑
C6亚烷基，优选为氧、C2
‑
C4亚烯基或C1
‑
C3亚烷基，例如X可为氧、亚乙烯基、亚甲基或亚乙基；R1不存在或者为氧、NH、R
11
N
‑
、羰基或C1
‑
C6亚烷基，R
11
为C1
‑
C6烷基，优选R1不存在或者为氧、NH、R
11
N
‑
或C1
‑
C3亚烷基，R
11
为C1
‑
C3烷基，例如R1不存在或者可为氧、NH、CH3N
‑
、亚甲基或亚乙基；R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；优选地，R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、C1
‑
C6烷基或卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和的5
‑
7元脂肪族环；更优选地，R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、C1
‑
C3烷基和卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C3烷基取代的环己烷环；R3不存在或表示1
‑
4个相同或不同的取代基，并且各R3独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R3和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；R4为表示1
‑
4个相同或不同的取代基，并且各R4独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R4和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子。2.根据权利要求1所述的邻二甲酰亚胺类化合物、其立体异构体或可药用盐，其中，代表双键或单键；A、B、E、G、W、U分别独自代表碳或氮；X为氧、氮、硫、羰基、C2
‑
C6亚烯基或C1
‑
C6亚烷基；R1不存在或者为氧、NH、R
11
N
‑
、羰基或C1
‑
C6亚烷基，R
11
为C1
‑
C6烷基；
R2表示1
‑
3个相同或不同的取代基，并且各R2独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素，或者两个相邻的R2和与其连接的碳原子共同形成未取代或C1
‑
C6烷基取代的饱和或不饱和的4
‑
7元脂肪族环或4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；R3不存在或表示1
‑
4个相同或不同的取代基，并且各R3独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素；R4为表示1
‑
4个相同或不同的取代基，并且各R4独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1
‑
C6烷基、C6
‑
C12芳基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C1
‑
C6烷硫基、C6
‑
C12芳氧基、C6
‑
C12芳氨基、C6
‑
C12芳硫基和卤素；或者代表双键或单键；A、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李波，施菊妹，徐志建，余丹丹，董三峰，冯麒麟，张勇，王英聪，贾琦，陈凯先，朱维良，
申请(专利权)人：上海市第十人民医院，
类型：发明
国别省市：