维生素A棕榈酸酯的组合物、其制备工艺、包括其的用途和方法技术

本发明专利技术提供了包括治疗有效剂量的维生素A棕榈酸酯的药物组合物、其制备工艺以及包括其的治疗用途和方法。本发明专利技术所提供的组合物可以用于治疗和/或预防由维生素A缺乏引起的病症和疾病。和疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】A and preterm infants:what we know,what we don
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t know,and what we need to know.Archives of Disease in Childhood
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Fetal and Neonatal Edition 2005；90(2):F103
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8)。在血浆中，维生素A结合至特异性载体蛋白、视黄醇结合蛋白(RBP)，并且所产生的复合物进一步与甲状腺素转运蛋白相复合(参见，例如，Mactier H,Weaver LT.Vitamin A and preterm infants:what we know,what we don
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t know,and what we need to know.Archives of Disease in Childhood
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Fetal and Neonatal Edition 2005；90(2):F103
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8)。早产儿具有的血浆RBP浓度低于足月儿，并且大多数早产儿具有低血浆维生素A浓度和低血浆视黄醇/RBP摩尔比两者，表明它们是维生素A缺乏(参见，例如，Shenai JP,Rush MG,Stahlman MT,Chytil F.Plasma retinol
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binding protein response to vitamin A administration in infants susceptible to bronchopulmonary dysplasia.J Pediatr 1990；116(4):607
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14)。已经将维生素A浓度低于200μg/L(0.70μmol/L)的早产儿视为缺乏，并且浓度低于100μg/L表示严重缺乏和肝脏储存耗尽(参见，例如，Greene HL,Phillips BL,Franck L,et al.Persistently low blood retinol levels during and after parenteral feeding of very low birth weight infants:examination of losses into intravenous administration sets and amethod of prevention by addition to a lipid emulsion.Pediatrics 1987；79(6):894
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900，以及Shenai JP,Rush MG,Stahlman MT,Chytil F.Plasma retinol
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binding protein response to vitamin A administration in infants susceptible to bronchopulmonary dysplasia.J Pediatr 1990；116(4):607
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14)。在肌内(IM)维生素A给药后血浆RBP响应和血浆视黄醇浓度的相对上升两者，已经被描述为评估功能性维生素A状态的有用测试(Zachman RD,Samuels DP,Brand JM,Winston JF,Pi JT.Use of the intramuscular relative
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dose
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response test to predict bronchopulmonary dysplasia in premature infants.Am J Clin Nutr 1996；63(1):123
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9)。
[0013]已经显示维生素A在肺发展中起着关键作用，并且已经认定VAD倾向于或有助于在这些低出生体重婴儿中的BPD/CLD(参见，例如，Chytil F.The lungs and vitamin A.Am J Physiol 1992；262(5Pt 1):L517
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527；Shenai JP,Chytil F,Parker RA,Stahlman MT.Vitamin A status and airway infection in mechanically ventilated very
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low
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birth
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weight neonates.Pediatr Pulmonol 1995；19(5):256
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61；Hustead VA,Gutcher GR,Anderson SA,Zachman RD.Relationship of vitamin A(retinol)status to lung disease in the preterm infant.J Pediatr 1984；105(4):610
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5；以及Shenai JP,Chytil F,Stahlman MT.Vitamin A status of neonates with bronchopulmonary dysplasia.Pediatr Res 1985；19(2):185
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8)。实际上，两个早期研究报告了，发展了CLD的很低出生体重婴儿具有比没有CLD的相似婴儿更低的维生素A的浓度(参见，例如，Hustead VA,Gutcher GR,Anderson SA,Zachman RD.Relationship of vitamin A(retinol)status to lung disease in the preterm infant.J Pediatr 1984；105(4):610
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5；以及Shenai JP,Chytil F,Stahlman MT.Vitamin A status of neonates with bronchopulmonary dysplasia.Pediatr Res 1985；19(2):185
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8)。临床前研究进一步支持在早产儿中维生素A的低血浆和组织浓度导致BPD/CLD的发展。实验室动物的VAD已经显示在包括坏死性气管支气管炎(tracheobrochiolits)和鳞状化生的呼吸道上皮中产生一系列的组织病理学变化
KA,Cotten CM,Watterberg KL,Carlo WA.Prevention and management of bronchopulmonary dysplasia:Lessons learned from the neonatal research network.Seminars in Perinatology 2016；40(6):348
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55；以及Couroucli XI,Placencia JL,Cates LA,Suresh GK.Shou本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据权利要求62所述的药物组合物，包括在0.03％(w/w)和4.0％(w/w)之间的维生素A棕榈酸酯、所述组合物中包含的所述维生素A棕榈酸酯的重量的4.0倍和5.0倍之间的重量的表面活性剂，其中所述组合物的剩余部分包括水，以及任选地，其中pH已经通过加入药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱调节至pH 7.0和pH 7.5之间，以及其中所述组合物由颗粒构成，所述颗粒具有由与水相互作用的所述表面活性剂分子的亲水性部分构成的向外的面以及由所述表面活性剂分子的疏水性部分和基本上全部引入到所述组合物中的所述维生素A棕榈酸酯构成的疏水性的内部部分。2.根据权利要求1或62中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、硬脂醇、氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)油烯基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)油烯基醚、聚氧乙烯(100)硬脂基醚、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、聚氧乙烯(20)硬脂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚、辛酰基己酰基聚氧乙烯
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8甘油酯、聚乙二醇(20)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯和聚氧乙烯40硬脂酸酯，及其混合物。3.根据权利要求1、2或62中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。4.根据权利要求1至3或62中任一项所述的药物组合物，其中由维生素A棕榈酸酯和所述表面活性剂形成的颗粒是具有直径小于或等于500nm的胶束的构型。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述胶束具有小于或等于250nm的直径。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述胶束具有小于或等于100nm的直径。7.根据权利要求1至6或62中任一项所述的药物组合物，包括在0.3％和3.0％之间的维生素A棕榈酸酯。8.根据权利要求1至7或62中任一项所述的药物组合物，包括在2.5％和3.0％之间的维生素A棕榈酸酯。9.根据权利要求1至8或62中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80并且所述聚山梨醇酯80的脂肪酸含量是在58％和100％油酸之间。10.根据权利要求1至9或62中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80并且所述聚山梨醇酯80的脂肪酸含量是在85％和100％油酸之间。11.根据权利要求1至10或62中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80并且所述聚山梨醇酯80的脂肪酸含量是大于或等于98％油酸。12.根据权利要求1至11或62中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸和酒石酸。13.根据权利要求1至12或62中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的碱选自氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、组氨酸、精氨酸和赖氨酸。14.根据权利要求1至13或62中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的酸是柠檬酸，以及所述药学上可接受的碱是氢氧化钠。15.根据权利要求1至14或62中任一项所述的药物组合物，通过根据权利要求63所述的
工艺制备，所述工艺包括以下步骤：(1)通过将维生素A棕榈酸酯与维生素A棕榈酸酯的重量的4至5倍的表面活性剂组合来制备混合物；(2)使从步骤(1)获得的所述混合物升温至在40℃和70℃之间的温度，以及搅动直至均匀；(3)在搅动下在5和90分钟之间的时间段内加入在步骤(1)的所述混合物的重量的20％和80％之间的量的已经升温至在40℃和70℃之间的温度的水，以提供均匀中间状态；(4)将来自步骤(3)的混合物冷却至在15℃和40℃之间的温度；(5)加入以作为药剂的量或该量的约95％或更大的水，以达到维生素A棕榈酸酯的适当的最终浓度，然后搅动在5分钟和6小时之间以提供包括适当的胶束尺寸的稳定混合物；(6)如果必要，通过加入药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱或所述酸和/或碱的一种或多种溶液和/或加入水将来自步骤(5)的所述混合物的pH调节至在pH 7.0和pH 7.5之间，产生维生素A棕榈酸酯的最终适当的浓度；以及(7)通过过滤通过具有在0.1微米和0.22微米之间的孔径的过滤器对来自步骤(6)的混合物进行灭菌。16.根据权利要求15所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、硬脂醇、氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)油烯基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)油烯基醚、聚氧乙烯(100)硬脂基醚、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、聚氧乙烯(20)硬脂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚、辛酰基己酰基聚氧乙烯
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8甘油酯、聚乙二醇(20)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯和聚氧乙烯40硬脂酸酯，及其混合物。17.根据权利要求1至14或62中任一项所述的药物组合物，通过包括以下步骤的工艺制备：(1)通过将维生素A棕榈酸酯与维生素A棕榈酸酯的重量的4至5倍的聚山梨醇酯80组合来制备混合物；(2)使从步骤(1)获得的所述混合物升温至在40℃和70℃之间的温度，以及搅动直至均匀；(3)在搅动下在5和90分钟之间的时间段内加入在步骤(1)的所述混合物的重量的20％和80％之间的量的已经升温至在40℃和70℃之间的温度的水，以提供均匀中间状态；(4)将来自步骤(3)的混合物冷却至在15℃和40℃之间的温度；(5)加入以作为药剂的量或该量的约95％或更大的水，以达到维生素A棕榈酸酯的适当的最终浓度，然后搅动在5分钟和6小时之间以提供包括适当的胶束尺寸的稳定混合物；(6)如果必要，通过加入药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱或所述酸和/或碱的一种或多种溶液和/或加入水将来自步骤(5)的所述混合物的pH调节至在pH 7.0和pH 7.5之间，产生维生素A棕榈酸酯的最终适当的浓度；以及(7)通过过滤通过具有在0.1微米和0.22微米之间的孔径的过滤器对来自步骤(6)的进行灭菌。
18.根据权利要求15、16或17中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中使从步骤(1)获得的所述混合物升温至在45℃和60℃之间的温度。19.根据权利要求15、16或17中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中使从步骤(1)获得的所述混合物升温至在50℃和60℃之间的温度。20.根据权利要求15至19中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中在步骤(3)中加入的水的量是在来自步骤(1)的所述混合物的重量的35％和70％之间。21.根据权利要求15至20中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中在步骤(3)中加入的水的量是在来自步骤(1)的所述混合物的重量的50％和60％之间。22.根据权利要求15至21中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中进行步骤(5)的搅动在30分钟和2小时之间的时间。23.根据权利要求15至22中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中步骤(4)冷却至在20℃和30℃之间的温度。24.根据权利要求15至23中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸和酒石酸。25.根据权利要求15至24中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中所述药学上可接受的碱选自氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、组氨酸、精氨酸和赖氨酸。26.根据权利要求15至25中任一项所述的通过所述工艺制备的药物组合物，其中步骤(6)的所述药学上可接受的酸是柠檬酸，以及其中所述药学上可接受的碱是氢氧化钠。27.一种用于制备根据权利要求1至14或62中任一项所述的药物组合物的工艺，包括以下步骤：(1)通过将维生素A棕榈酸酯与维生素A棕榈酸酯的重量的4至5倍的表面活性剂组合来制备混合物；(2)使从步骤(1)获得的所述混合物升温至在40℃和70℃之间的温度，以及搅动直至均匀；(3)在搅动下在5和90分钟之间的时间段内加入在步骤(1)的所述混合物的重量的20％和80％之间的量的已经升温至在40℃和70℃之间的温度的水，以提供均匀中间状态；(4)将来自步骤(3)的混合物冷却至在15℃和40℃之间的温度；(5)加入以作为药剂的量或该量的约95％或更大的水，以达到维生素A棕榈酸酯的适当的最终浓度，然后搅动在5分钟和6小...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：艾德文治疗公司，
类型：发明
国别省市：