一种阻断CXCR4/PD-L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种阻断CXCR4/PD

【技术实现步骤摘要】
一种阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗领域，特别是涉及一种阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]三阴性乳腺癌(Triple
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Negative Breast Cancer,TNBC)属于一种临床高危乳腺癌病理亚型，多发生于年轻女性，以侵袭性强、易发生内脏转移、预后差和总生存期短为主要临床表现。目前TNBC的系统治疗仍以化疗为主，患者5年生存率不足30％。近年以程序性细胞死亡蛋白1(PD
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1)及其配体(PD
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L1)为靶点的免疫治疗，为三阴性乳腺癌患者带来新希望，PD
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L1阻断剂免疫治疗和化疗联合应用能够将三阴性乳腺癌患者生存期延长达十个月，死亡或癌症进展的风险降低近40％。然而，实体瘤内免疫抑制微环境仍然限制此免疫疗法的有效性，瘤内免疫抑制性细胞阻止活化的T细胞浸润至肿瘤内部。
[0003]趋化因子受体4(CXCR4)是基质细胞衍生因子
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1(SDF
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1)的特异受体，SDF
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1/CXCR4生物学轴参与造血细胞生成、白细胞迁移和归巢以及恶性肿瘤侵袭转移等生理、病理过程。研究显示，缺氧酸性微环境中三阴性乳腺癌组织高表达的CXCR4分子，可招募包括调节性T细胞在内的免疫抑制相关细胞至肿瘤内。目前，通过阻断CXCR4或PD
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1/PD
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L1信号通路减少肿瘤的免疫逃逸已经取得一定效果，但是仍然存在难以精准靶向、三阴性乳腺癌治疗效果受限等问题。
[0004]纳米递药体系在肿瘤精准化治疗中占据重要地位，其不仅可以同时递送多种药物联合治疗恶性肿瘤，而且能够依据肿瘤微环境特征在不同作用部位有序、可控释放药物。因此，提供一种能够高效精准递送肿瘤治疗药物，提高三阴性乳腺癌治疗效果的纳米递送体系非常关键。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过将分子靶向治疗、免疫检查点阻断疗法与化疗整合于一体，增强了三阴性乳腺癌的治疗效果。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0007]本专利技术提供一种阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系的制备方法，包括以下步骤：
[0008](1)将酸响应性嵌段共聚物载体与肿瘤化疗药物、CXCR4拮抗剂以及PD
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1/PD
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L1小分子抑制剂涡旋混合至溶解，构成油相；
[0009](2)将聚乙烯醇置于水中，加热至溶解构成水相；
[0010](3)将所述油相与所述水相在冰浴条件下超声乳化，得到乳液；
[0011](4)将所述乳液离心、弃沉淀，得到纳米体系。
[0012]优选的是，步骤(1)中，所述酸响应性嵌段共聚物载体包括PEG
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hdy
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PLGA，所述肿瘤化疗药物包括紫杉醇，所述CXCR4拮抗剂包括AMD 3100，所述PD
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1/PD
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L1小分子抑制剂包括BMS
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1。
[0013]优选的是，所述PEG
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hdy
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PLGA、紫杉醇、AMD 3100和BMS
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1的质量比为5:1:1:1。
[0014]优选的是，步骤(2)中，所述聚乙烯醇与水的质量体积比为1g：100mL。
[0015]优选的是，步骤(3)中，所述油相和水相的体积比为1:9。
[0016]超声乳化条件为：超声强度65％(即功率550W)，超声时间8min。
[0017]本专利技术还提供一种阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系，利用所述的制备方法制备得到。
[0018]本专利技术还提供所述的纳米体系在制备抑制三阴性乳腺癌生长与转移的药物中的应用。
[0019]本专利技术还提供所述的纳米体系在制备增强三阴性乳腺癌治疗效果的药物中的应用。
[0020]本专利技术公开了以下技术效果：
[0021]本专利技术制备了一种三药共递送纳米体系，该体系采用肿瘤酸性微环境响应性双亲性嵌段共聚物载体，将化疗药物紫杉醇(PTX)、CXCR4拮抗剂(AMD 3100)与PD
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1/PD
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L1小分子抑制剂(BMS
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1)包载其中，三药联合应用于三阴性乳腺癌治疗。通过实验验证发现，该纳米体系在治疗三阴性乳腺癌过程中，可实现避免对趋化正常细胞归巢的损害以及产生免疫系统的副作用，并且该纳米体系将分子靶向治疗、免疫检查点阻断疗法与化疗整合于一体，阻断CXCR4/PD
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L1双信号，并释放肿瘤相关抗原，协同调控肿瘤免疫抑制微环境，提高肿瘤浸润性T细胞免疫应答，增强三阴性乳腺癌的治疗效果。因此，本专利技术为三阴性乳腺癌的治疗效果的提高提供了新的思路和方向。
附图说明
[0022]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0023]图1为阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系的形态(a)、尺寸和粒径(b)、与PTX(c)、AMD3100(d)和BMS
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1(e)酸响应性释放情况。
[0024]图2为阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系随时间在荷瘤小鼠各器官与肿瘤组织的分布情况，其中a与b为三药共递送荧光纳米体系((Cy5)P/A/B@NM)与游离荧光染料Cy5经尾静脉注射48h内在荷瘤小鼠各器官与肿瘤组织的分布情况以及相对荧光强度c与d为(Cy5)P/A/B@NM与Cy5注射48h后各器官组织与肿瘤组织的蓄积情况以及相对荧光强度
[0025]图3为阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系对荷瘤小鼠原位瘤生长的影响，其中，a为三药共递送纳米体系对荷瘤小鼠原位瘤体积的影响b为三药共递送纳米体系对荷瘤小鼠原位瘤重的影响c为三药共递送纳米体系对荷瘤小
鼠原位瘤病理学分析与Ki
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67蛋白表达的影响
[0026]图4为阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系对荷瘤小鼠肿瘤肺/肝转移的影响，其中，a为三药共递送纳米体系对荷瘤小鼠肺转移影响的代表性照片；b为三药共递送纳米体系对荷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阻断CXCR4/PD
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L1双信号的三药共递送纳米体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将酸响应性嵌段共聚物载体与肿瘤化疗药物、CXCR4拮抗剂以及PD
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1/PD
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L1小分子抑制剂涡旋混合至溶解，构成油相；(2)将聚乙烯醇置于水中，加热至溶解构成水相；(3)将所述油相与所述水相在冰浴条件下超声乳化，得到乳液；(4)将所述乳液离心、弃沉淀，得到纳米体系。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸响应性嵌段共聚物载体包括PEG
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hdy
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PLGA，所述肿瘤化疗药物包括紫杉醇，所述CXCR4拮抗剂包括AMD 3100，所述PD
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1/PD
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L1小分子抑制剂包括BMS
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【专利技术属性】
技术研发人员：汪静，马小霞，刘达，王柯，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：