杨梅素纳米胶束在制备治疗和预防急性肾损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于天然药物领域，具体涉及杨梅素纳米胶束在预防和治疗急性肾损伤中的应用。本发明专利技术分别通过体内、体外研究发现，Solutol HS15(HS15)

【技术实现步骤摘要】
杨梅素纳米胶束在制备治疗和预防急性肾损伤药物中的应用


[0001]本专利技术属于天然药物领域，具体涉及杨梅素纳米胶束在预防和治疗急性肾损伤中的应用。

技术介绍

[0002]急性肾损伤(AKI)是指由外科手术、循环血量低灌注、药毒性、烧伤外伤等原因引起的肾脏功能迅速衰退，导致氨代谢产物体液堆积，电解质紊乱、酸碱平衡紊乱并引起全身各种并发症的急重临床综合征。AKI的发生机制涉及多个方面，其中缺血、炎症、溶血、氧化应激、胆固醇栓塞和内源性或外源性毒素等多种病理状态均与其密切相关。近年来，AKI 在临床的发病率逐年增高，且病死率高、预后差，严重威胁着人类健康，已经成为突出的社会公共卫生问题，我国也深受AKI治疗与预后的困扰。
[0003]顺铂已成为广泛使用和成功的抗癌药物之一，然而顺铂的肾毒性限制其在临床上的应用。顺铂通常积聚在肾小管细胞，引起肾小管细胞损伤和死亡，从而导致AKI。顺铂进入肾小管细胞后水合变成高反应性分子结合DNA，从而形成链内和链间交联，诱导DNA双螺旋破坏并进一步阻断DNA复制和转录，导致DNA损伤并诱发DDR(DNA损伤反应),进而导致细胞周期停滞或细胞死亡。
[0004]杨梅素又名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮，是一类广泛存在于双子叶植物中的多羟基黄酮类化合物。近年来研究发现，杨梅素具有广泛的药理作用，如抗氧化、抗自由基、抗肿瘤、保肝护肝等。目前国内对于杨梅素保护肾损伤作用的研究较少，同时，由于其水溶性低，口服吸收差，限制了其在临床上的广泛应用。因此，选用合适的载药体系提高杨梅素的溶解度，同时降低其不良反应成为目前研究的热点。
[0005]Solutol HS15目前已被FDA批准应用，且已通过注射药物应用验证，具有较高的安全性，水溶性好，可自组装形成胶束，同时可以负载难溶性药物。前期研究发现HS15可与杨梅素自组装成聚合物胶束，从而有效提高杨梅素的水溶性和生物利用度，并具有较高的药物负载率和稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种杨梅素的新用途，具体是该用途是将HS15包载的杨梅素纳米胶束应用于预防和治疗急性肾损伤。
[0007]本专利技术所述的急性肾损伤为顺铂引起的急性肾损伤。
[0008]本专利技术中的载药纳米粒由HS15与疏水性药物杨梅素相互作用自发组装形成。
[0009]所述纳米粒中HS15与药物杨梅素的最高质量比为15：1
[0010]本专利技术的两种杨梅素纳米胶束的制备方法，包括：
[0011]按15：1的质量比称取适量的HS15和杨梅素于烧瓶中，加入适量甲醇溶液，超声5min左右使二者溶解。旋转蒸发仪水温调整为40℃，烧瓶于旋转蒸发仪上旋转蒸发20min 左右。待溶剂蒸干后，加入适量PBS，得到HS15
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杨梅素纳米胶束。
[0012]本专利技术采用以上技术方案，用HS15做载体，有效地改善了杨梅素的水溶性。该方法操作方便，简单易行，制得的纳米颗粒粒径小，载药效率高，稳定性好，提高了杨梅素的利用度。
[0013]本专利技术分别通过体内动物学实验和体外细胞学实验发现，HS15包载的杨梅素纳米胶束可通过抑制顺铂引起的DNA损伤，抑制肾小管上皮细胞凋亡，并通过cGAS
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STING 通路发挥对肾脏治疗保护作用。因此，HS15包载的杨梅素纳米胶束可以应用于预防和治疗急性肾损伤，效果显著优于游离的杨梅素。HS15
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杨梅素纳米胶束具有明显的肾保护作用，且毒副作用小，成本低廉，制备方法简单，操作易行，易于工业生产。
[0014]本专利技术的创新点在于：HS15
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杨梅素纳米胶束用于治疗预防顺铂诱导的AKI，作用机制是通过抑制DNA损伤
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cGAS
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STING信号通路。目前顺铂诱导的AKI机制上不明确，针对DNA损伤
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cGAS
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STING信号通路治疗预防顺铂诱导的AKI具有极高的创新性。
附图说明
[0015]图1为HS15
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杨梅素纳米胶束TEM、粒径、PDI。(A)HS15
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杨梅素透射电子显微镜分析图；(B)HS15
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杨梅素粒径分析图。
[0016]图2为HS15
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杨梅素纳米胶对顺铂诱导的肾损伤后小鼠体重变化、肾指数的影响
[0017]图3为HS15
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杨梅素纳米胶对顺铂诱导的肾损伤小鼠血清肌酐、尿素氮含量的情况
[0018]图4为HS15
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杨梅素纳米胶对顺铂诱导的肾损伤小鼠肾脏组织病理形态的影响
[0019]图5为HS15
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杨梅素纳米胶对顺铂诱导HK
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2细胞的形态变化
[0020]图6位HS15
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杨梅素纳米胶对顺铂诱导HK
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2细胞DNA损伤的影响
[0021]图7为HS15
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杨梅素纳米胶对顺铂诱导肾损伤小鼠肾脏组织DNA损伤
ꢀ‑
cGAS
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STING表达的影响
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施案例对本专利技术所述的技术方案做进一步阐述，但本专利技术不限于此。
[0023]实施例1
[0024]Solutol HS15
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杨梅素纳米胶束的制备
[0025]称取杨梅素粉末5mg于烧瓶中，HS15与杨梅素质量比为15：1，继续称取HS15 75mg于烧瓶中，加入适量甲醇溶液，超声5min左右使二者溶解。旋转蒸发仪水温调整为40℃，烧瓶于旋转蒸发仪上旋转蒸发20min左右。待溶剂蒸干后，将烧瓶取下，加入5mL PBS，得到杨梅素浓度为1mg/mL的HS15
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杨梅素纳米胶束。
[0026]实施例2
[0027]顺铂导致小鼠肾损伤后体重、肾指数的变化情况
[0028]实验动物：昆明小鼠，雄性，8周龄，体重20
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22g，SPF级。小鼠42只，随机分为7组，每组小鼠6只。分组如下：对照组(PBS)；杨梅素
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PBS(50mg/kg)；顺铂(20mg/kg) +PBS；顺铂(20mg/kg)+HS15；顺铂(20mg/kg)+杨梅素(50mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+ 杨梅素
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HS15胶束(50mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+杨梅素
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HS15胶束(100mg/kg)。小鼠于造模前2h灌胃给药一次，采用腹腔注射顺铂的生理盐水溶液的方式造模，造模后连续给药2 天，小鼠于造模后第3天
处死。
[0029]称取给药前和处死前的小鼠体重，得到体重变化情况如图2，小鼠处死后称取肾脏重量，计算得到肾指数如图2。可看出HS15
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杨梅素纳米胶束能够缓解顺铂造成的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Solutol HS15(HS15)
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杨梅素纳米胶束的制备方法以及其在治疗急性肾损伤药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的急性肾损伤是顺铂引起的急性肾损伤。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：HS15
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杨梅素纳米胶束通过cGAS
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STING通路发挥对治疗保护作用。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述HS15
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杨梅素纳米胶束的制备方法为：...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭传龙，陈泽坤，齐学菊，吴晓晨，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：