一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂，包括以药物

【技术实现步骤摘要】
一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]植物油是抗肿瘤药物的良好载体
[0003]研究发现植物油注射到小鼠实体瘤内，可导致实体瘤组织坏死溶解，同时植物油注射到肿瘤组织中可以长期存留，不容易被清除或者吞噬。植物油的这种特性可以用来做药物载体，药物会随着载药植物油被滞留在肿瘤局部，不会流向全身。
[0004]碘化油临床应用及其局限性
[0005]碘油又称做碘化油，乙碘油，其组分为罂粟籽油与碘结合的一种有机碘化合物，活性成分为碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯。碘油常规用于原发性肝细胞肝癌介入术中，一般是将碘油与一到两种化疗药物做成临时乳剂，通过导管注射到肝动脉内，但这种临时乳剂很不稳定，容易破乳分层，碘油重新析出，与药物分离。如果水溶性药物能均匀的加载在碘油中并稳定存在，手术过程中就可以不用再进行乳化操作，提高了用药安全性又减轻了医护人员的工作量。
[0006]临床上碘油栓塞或载药碘油化疗栓塞只能用于肝癌，而不能用于其他脏器肿瘤的治疗，否则会导致碘油栓塞到血管末梢引起组织坏死。因为肝脏有两套供血系统
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肝动脉和门静脉两套供血系统，而肿瘤主要由肝动脉供血，栓塞供血肿瘤的肝动脉，还有门静脉供血肝脏，所以不会导致肝组织坏死。
[0007]脂肪酸或其衍生物的载药的用途和缺陷
[0008]脂肪酸或其衍生物(如植物油，其主要成分为脂肪酸甘油酯)载药可以赋予药物靶向并长期滞留在肿瘤组织的能力，使药物在肿瘤组织富集从而减轻药物的全身毒副作用。水溶性药物不能在脂肪酸或植物油中溶解，无法均匀分布于脂肪酸载体中。小分子靶向药物以其显著的疗效和良好的耐受性在临床上得到了广泛的应用，很多恶性肿瘤患者已从中获益。大部分的小分子靶向药物都难溶于水或油，多为口服制剂，生物利用度低。通过物理或化学方法将水溶性药物及难溶性药物加载到脂肪酸或其衍生物中，对肿瘤的临床治疗具有增效减毒的作用。
[0009]油脂载药如何变得更安全
[0010]脂肪酸或植物油直接静脉注射会导致肺栓塞，动脉注射使用会因末端毛细血管栓塞导致组织坏死。将载药的脂肪酸或植物油与磷脂一同制备成纳米乳剂，使载药脂肪酸或植物油再次变成水溶性剂型，即可以保证药物对肿瘤的靶向，又提高了脂肪酸或植物油制剂的安全性，可以通过静脉、动脉、淋巴管注射，或经皮注射入肿瘤局部。通过小鼠尾静脉注射碘油纳米乳剂，注射后小鼠无异常反应，在一个月的观察期内，小鼠状态良好。
[0011]载药纳米乳剂的优点和缺点脂质体是一类由脂质双层膜包裹的尺寸在十几纳米到几十微米的空心囊泡结构，由于其与细胞膜的相似性、良好的生物安全性、容易通过各种
修饰实现靶向等特点而被广泛研究用于几乎所有类型的药物的靶向传输。纳米脂质体药物对肿瘤的靶向递送主要是通过肿瘤的EPR(enhanced permeability and retention)效应实现的，这是由于肿瘤组织血管丰富、血管通透性大以及淋巴回流不完整导致。
[0012]脂质体是第一种成功进入临床应用，也是目前进入临床应用最多的一类纳米递药体系，将药物装载于脂质体中可以实现降低非特异性吸收、提高靶组织的富集量、降低副作用等目的。但是当前的脂质体技术仍然存在着诸多缺陷，例如载药量低以及靶向效果差等。

技术实现思路

[0013]本专利技术的首要目的在于针对上述脂质体技术仍然存在着载药量低以及靶向效果差等缺陷和不足，提供了一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂。
[0014]本专利技术的再一个目的在于提供了一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂的临床应用。
[0015]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0016]本专利技术提供一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂，包括以药物
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脂质复合物、脂肪酸/脂肪酸衍生物和磷脂膜组成的分散相以及连续相；
[0017]其中脂肪酸/脂肪酸衍生物为药物的靶向载体，药物随着脂肪酸/脂肪酸衍生物一起靶向并滞留于肿瘤组织，长期发挥作用；脂肪酸/脂肪酸衍生物本身对肿瘤也有治疗作用，与药物协同作用，疗效增加。
[0018]药物与脂质的偶联，增加了药物的脂溶性，使本来难溶的药物(如小分子靶向药物)或水溶性药物(如临床使用的化疗药物)也能够溶解并均匀分散于脂肪酸/脂肪酸衍生物中；同时药物脂溶性的增加，也使药物被“固定”于脂肪酸/脂肪酸衍生物中，不会逸出；再者药物脂溶性的增加可以让脂肪酸/脂肪酸衍生物承载更多的药物，载药量的提升，使得本专利技术的纳米乳剂在保证治疗剂量的前提下，减少了药剂体积，缩短了给药时间，改善了患者的感受，提升了患者生活质量。
[0019]磷脂膜将载药脂肪酸/脂肪酸衍生物包裹起来，形成水溶性的纳米乳剂，避免了脂肪酸/脂肪酸衍生物造成血管栓塞的风险，使用更安全。
[0020]所述纳米乳剂中分散相载药模式为以下两种的其中一种：
[0021]1)药物与脂质形成药物
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脂质复合物，均匀分散在脂肪酸或其衍生物中，再加入磷脂制备成纳米乳剂，药物
‑
脂质复合物、脂肪酸或其衍生物被包裹在磷脂膜中；
[0022]2)当所选用脂质为磷脂时，药物与磷脂形成药物
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磷脂复合物，再加入脂肪酸或其衍生物，制备成纳米乳剂，药物结合在磷脂膜上，脂肪酸或其衍生物被包裹在磷脂膜中。
[0023]本专利技术的纳米乳剂中连续相选用临床常用注射剂，或注射剂的溶剂，或是注射剂辅料的水溶液，保证了纳米乳剂的用药安全；包括蒸馏水、0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液、林格氏溶液、碳酸氢钠溶液、乳酸钠溶液、水溶性造影剂溶液、水溶性表面活性剂溶液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氨基丁三醇缓冲液、碳酸盐缓冲液、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液中的一种或多种。
[0024]进一步的，所述药物与脂质(包括磷脂)的结合方式包括通过分子间作用力或共价键结合。
[0025]再进一步的，所述分子间作用力结合，其方法为将药物与脂质(包括磷脂)加到脂肪酸或其衍生物中，加热40
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60℃，搅拌0.5
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24h；
[0026]再进一步优选为超临界CO2法，其反应条件为压力7.38
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25MPa，温度40
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60℃，反应时间0.5
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4h。
[0027]再进一步的，所述共价键连接方式包括药物分子与脂质(包括磷脂)分子直接以酰胺键或酯键连接，或通过连接桥连接，形成
[0028]对酸敏感的腙键、亚胺键、肟键、硅醚键、马来酸二酯键；
[0029]对氧化还原敏感的二硫键、二硒键、硫醚键、硒醚键；
[0030]对酶敏感的肽键、半乳糖糖苷键、葡糖苷酸键、硫酸酯键、焦磷酸二酯键。
[0031]再进一步的，所述连接桥可以是一个或多个分子，或者多个分子的聚合物，或嵌段聚合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加载药物的脂肪酸纳米乳剂，其特征在于，包括分散相和连续相；所述分散相包括药物
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脂质复合物、脂肪酸/脂肪酸衍生物以及磷脂膜组成的分散相以及连续相；所述分散相的载药模式为以下两种的其中一种：1)药物与脂质形成药物
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脂质复合物，均匀分散在脂肪酸或其衍生物中，药物
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脂质复合物、脂肪酸或其衍生物被包裹在磷脂膜中；2)当所选用脂质为磷脂时，药物与磷脂形成药物
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磷脂复合物，药物结合在磷脂膜上，脂肪酸或其衍生物被包裹在磷脂膜中。所述连续相包括蒸馏水、0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液、林格氏溶液、碳酸氢钠溶液、乳酸钠溶液、水溶性造影剂溶液、水溶性表面活性剂溶液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氨基丁三醇缓冲液、碳酸盐缓冲液、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液中的一种或多种。2.如权利要求1所述的加载药物的脂肪酸纳米乳剂，其特征在于，所述药物与脂质(包括磷脂)通过分子间作用力或共价键结合。3.如权利要求2所述的加载药物的脂肪酸纳米乳剂，其特征在于，所述共价键结合包括药物分子与脂质(包括磷脂)分子直接以酰胺键或酯键连接，或通过连接桥连接，形成腙键、亚胺键、肟键、硅醚键、马来酸二酯键、二硫键、二硒键、硫醚键、硒醚键、肽键、半乳糖糖苷键、葡糖苷酸键、硫酸酯键、焦磷酸二酯键。4.如权利要求3所述的加载药物的脂肪酸纳米乳剂，其特征在于，所述连接桥是一个或多个分子，或者是多个分子的聚合物，或嵌段聚合物中的一种或多种；所述聚合物或嵌段聚合物包括多聚氨基酸、多肽或寡肽、多糖或寡糖、聚醚、聚酯、改性或末端修饰的聚醚/聚酯，以及聚醚和/或聚酯形成的嵌段聚合物中的一种或多种。5.如权利要求1所述的加载药物的脂肪酸纳米乳剂，其特征在于，所述脂质包括脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、脂肪酸甘油酯类、磷脂类、类固醇类、脂溶性维生素类，及上述脂质的衍生物一种或多种；优选地，所述药物包括系统化疗药物、小分子靶向药物、抗体及蛋白类药物、局麻药、镇痛药、放射性核素以及用于示踪的显影剂中一种或多种；进一步优选地，所述药物包括该药物的原料药及含有该药物的临床注射用制剂，所述临床注射用制剂包括注射液及注射用冻干粉；优选地，所述脂肪酸/脂肪酸衍生物为液态脂肪酸、液态的脂肪酸一元醇酯、液态脂肪酸甘油酯中任意一种，或者上述液态脂肪酸/脂肪酸衍生物中任意二种或二种以上的混合物，或者上述液态脂肪酸/脂肪酸衍生物中任意一种中添加一种或多种液态和/或非液态脂肪酸/脂肪酸衍生物的混合物；进一步优选地，所述脂肪酸/脂肪酸衍生物优选为液态脂肪酸、液态脂肪酸甘油酯；进一步优选地，所述液态脂肪酸甘油酯包括植物油、植物油衍生物；所述植物油衍生物包括植物油与碘结合的有机碘化合物，如碘化油，乙基碘化油。6.制备如权利要求1
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5任意一项所述加载药物的脂肪酸纳米乳剂的制备方法，其特征在于，制备方法为以下两种的其中一种：1)以载药脂肪酸/脂肪酸衍生物为油相，加入磷脂、辅助脂质、表面活性剂和水相混合成初乳，然后均匀分散即得；
2)以包含药物
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磷脂复合物的脂肪酸/脂肪酸衍生物为油相，加入磷脂、辅助脂质、表面活性剂和水相混合成初乳，然后均匀分散即得，其中药物
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磷脂复合物参与磷脂膜的形成。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述载药脂肪酸/脂肪酸衍生物的制备方法为药物与脂质通过共价键结合，经过纯化，去除溶剂并干燥后的产物重新溶解分散于脂肪酸/脂肪酸衍生物中获得的混合物；或者为药物与脂质在脂肪酸/脂肪酸衍生物中通过分子间作用力或共价键结合，过滤除去不溶物后获得的混合物。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以脂肪酸或其衍生物为反应介质，药物的原料药或含有该药物的临床注射用制剂与脂质，和根据需要加入的连接桥分子在催化剂作用下进行偶联反应，然后过滤除去不溶物得到载药脂肪酸/脂肪酸衍生物；2)以载药脂肪酸/脂肪酸衍生物为油相，加入磷脂、辅助脂质、表面活性剂和水相混合成初乳，然后均匀分散即得载药脂肪酸纳米乳剂。9.如权利要求6所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵一麟，周媛媛，刘凤武，周旭，陈炜斌，
申请(专利权)人：太阳雨林厦门生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：