一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备技术

本发明专利技术涉及一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备。油脂具有靶向并长时间沉积在肿瘤组织的特性，也有治疗肿瘤作用。在超临界CO2及超声辅助下将油载体直接加载药物并乳化，形成稳定的纳米脂质体乳液，实现真正的靶向载药，以及将不安全的油载体变成安全性的脂质体乳剂，可全身动脉、静脉、淋巴和组织直接安全注射。本方法还可以制备载药的油，不需乳化；或制备不载药的油的脂质体乳剂，以满足不同治疗方案。所述一体化设备包括CO2供给单元、补料单元、制备单元、灭菌单元和收集器；该设备体积小，方便转移，使用方便，可以在手术室、配液室中按照不同治疗方案现场制备肿瘤个体化治疗药剂，满足不同肿瘤患者的治疗需求。求。求。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备


[0001]本专利技术涉及药物制备领域，尤其涉及一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备。

技术介绍

[0002]植物油是由高级脂肪酸和甘油化合而成的化合物，广泛分布于自然界中，是从植物的果实、种子、胚芽中得到的油脂，主要成分是直链高级脂肪酸和甘油生成的酯。植物油中的脂肪酸除软脂酸、硬脂酸和油酸外，还含有多种不饱和酸，如芥酸、桐油酸、蓖麻油酸等。
[0003]动物油可分为陆生温血动物和禽类的油脂，如牛油、羊油、猪油等，一般为固体的，其主要成分是棕榈酸、硬脂酸的甘油三酸酯；海生哺乳动物和鱼类的油脂，如鲸油、鱼油等，一般为液体的，主要成分除肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸外，还包含22
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24个碳和4
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6个双键的不饱和酸和含10
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14个碳的不饱和酸，如肉豆蔻油酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
[0004]脂肪酸根据碳链长度的不同又可将其分为：短链脂肪酸，其碳链上的碳原子数小于6；中链脂肪酸，指碳链上碳原子数为6
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12的脂肪酸，主要成分是辛酸(C8)和癸酸(C10)；长链脂肪酸，其碳链上碳原子数大于12。一般食物所含的大多是长链脂肪酸。脂肪酸根据碳氢链饱和与不饱和的不同可分为3类，即：饱和脂肪酸，碳氢上没有不饱和键；单不饱和脂肪酸，其碳氢链有一个不饱和键；多不饱和脂肪酸，其碳氢链有二个或二个以上不饱和键。实验发现植物油、液态动物油以及脂肪酸作用于肿瘤细胞后可导致细胞坏死，这些成分分别注射到小鼠实体瘤内，可导致实体瘤组织坏死溶解。植物油、液态动物油及脂肪酸，如油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸等均可用于肿瘤治疗。
[0005]同时发现，油脂注射到肿瘤组织中可以长期存留，不容易被清除或者吞噬，这可以作为药物载体使得药物在肿瘤内部长期存留，药物会随着载药油脂被截留在肿瘤局部，不流向全身。以油脂为靶向载体，使抗肿瘤药物靶向并滞留在肿瘤组织中长期发挥作用，同时油脂本身也具有抗肿瘤作用，二者协同，可降低药物剂量，而且油脂的靶向使药物仅在肿瘤组织发挥作用，减轻全身副作用。
[0006]植物油的衍生物
[0007]氢化植物油，是普通植物油在一定温度和压力下加氢催化的产物。氢化过程使植物油更加饱和，或使其中的顺式脂肪酸变为反式脂肪酸。氢化植物油的结构在化学上是呈反式的键结，油脂氢化的基本原理是在加热含不饱和脂肪酸多的植物油时，加入金属催化剂(镍系、铜－铬系等)，通入氢气，使不饱和脂肪酸分子中的双键与氢原子结合成为不饱和程度较低的脂肪酸，其结果是油脂的熔点升高(硬度加大)。因为在上述反应中添加了氢气，而且使油脂出现了“硬化”，所以经过这样处理而获得的油脂与原来的性质不同，叫做“氢化油”或“硬化油”，其过程也因此叫做“氢化”。
[0008]氢化植物油在药品中可以用于做润滑剂。氢化植物油在片剂和胶囊中用作润滑
剂，浓度为1％
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6％。在片剂制备中，将其溶于轻质液状石蜡或己烷中，然后将此溶液喷雾于干颗粒表面上，以减小模壁摩擦和克服黏冲问题。还可以作为药物骨架形成材料。氢化植物油可在亲脂性的控制释放系统中用作骨架形成材料，还可在控释制剂中用作包衣辅助剂。氢化植物油还可以在片剂中用作辅助粘合剂，可在油性液体和半固体制剂中用作黏度调节剂，在制备栓剂时减少混悬组分的沉降并改善固化过程，用作明胶硬胶囊的液体和半固体填充物。
[0009]臭氧化油
[0010]臭氧化油的抗菌作用与其臭氧化程度(即活性氧物质的含量)有关，植物油中的大量不饱和双键通过臭氧化反应，可获得含有大量活性氧的臭氧化植物油。可以利用电晕放电法
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臭氧发生器制备臭氧。三个步骤：(1)在高压电场作用下反应室内气体会电离出具有一定能量的高速电子；(2)具有一定能量的电子与氧分子碰撞使氧分子解离成两个氧原子：e+O2
→
2O+e(1
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1)(3)解离出来的氧原子再和氧气分子结合，反应生臭氧：O+O2+M
→
O3+M(1
‑
2)。臭氧作为一种非常不稳定的气体可以被不饱和脂肪植物油化合为一种稳定的臭氧化物。主要用于各种细菌滋生问题带来的困扰，同时也有杀灭肌肤真菌细菌引起的各类皮肤问题的作用，具有杀菌、解毒、防癌和局部输氧修复的全新作用
[0011]乙碘油
[0012]碘油又称做碘化油，乙碘油，是一种有机碘化合物，其组分为罂粟籽油与碘结合的一种有机碘化合物，活性成分为碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯。罂粟乙碘油常规用于原发性肝细胞肝癌介入术中，主要用做造影剂，但在手术中发现碘油常靶向的聚集并长期滞留在肿瘤组织部位。
[0013]碘油在治疗肝癌的经动脉栓塞化疗中，常规是在介入手术前将碘油和化疗药物混合在一起，使用注射器，通过反复抽吸将碘油和药物溶液乳化，乳化的目的是使得碘油通过乳化过程携带药物。但往往这种乳化是一种临时乳化，或者不稳定的乳化，不是真正的乳化，在体外很短的时间内油水就开始分离，所以碘油不能通过这种临时乳化真正的载带药物。而且这种介入手术中所制备的临时乳化剂，只能用于肝癌的栓塞，而不能用于其他脏器的治疗，否则会导致栓塞到血管末梢引起组织坏死。因为肝脏有两套供血系统
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肝动脉和门静脉两套供血系统，而肿瘤主要由肝动脉供血，栓塞供血肿瘤的肝动脉，还有门静脉供血肝脏，所以不会导致肝组织坏死。
[0014]将载药的油制成安全的脂质体乳剂，转化为可经全身动脉、静脉、淋巴管注射或直接组织注射使用的安全的制剂，扩大了油的适应症。但依旧面临着以下几方面的问题：
[0015]1.药物的难溶性，很多靶向药物不溶于水，如阿帕替尼或索拉菲尼；
[0016]2.药物的热敏性，大部分抗体及蛋白药物高温易失活；
[0017]3.肿瘤患者个体化治疗的需求，使载药油乳剂无法预先大规模生产，仅能根据治疗方案的安全隐患。

技术实现思路

[0018]本专利技术的目的在于提供一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法，同时提供相应的一体化小型设备。
[0019]为实现上述目的，本专利技术提供一种肿瘤治疗中油载药和快速的乳化方法，其特征
在于，包括以下步骤，如果有乳化剂，则是A,B和C步骤；如果没有乳化剂，则是A和C步骤；
[0020]具体制备步骤如下：
[0021]A：将油载体、抗肿瘤药物和/或乳化剂置于反应釜中，封闭反应釜，注入超临界流体，优选超临界流体为CO2，排除空气，加热反应釜至40
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60℃，继续注入CO2并调节背压阀使反应釜压力升至7.38
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25MPa，停止CO2的注入并保持压力；启动磁力搅拌使物料混合，启动超声装置，设置超声功率100
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1000W，使药物和/或乳化剂均匀分散于油载体中，作用10min
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240min后停止超声，得到加载药物和/或乳化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤治疗中油载药和乳化的方法，其特征在于，包括以下步骤，如果有乳化剂，则是A,B和C步骤；如果没有乳化剂，则是A和C步骤；具体制备步骤如下：A：将油载体、抗肿瘤药物和/或乳化剂置于反应釜中，封闭反应釜，注入超临界流体，优选超临界流体为CO2，排除空气，加热反应釜至40
‑
60℃，继续注入CO2并调节背压阀使反应釜压力升至7.38
‑
25MPa，停止CO2的注入并保持压力；启动磁力搅拌使物料混合，启动超声装置，设置超声功率100
‑
1000W，使药物和/或乳化剂均匀分散于油载体中，作用10min
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240min后停止超声，得到加载药物和/或乳化剂的油载体；B：启动补料泵将补料罐中的水相注入反应釜，再次启动超声装置，设置超声功率100
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1000W，作用10min
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30min，停止超声，获得油载体脂质体乳剂或载药的油载体脂质体乳剂；C：打开排气口阀门，缓慢打开背压阀，由排气口泄压至0.1
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0.4MPa，然后封闭排气口阀门，打开罐底阀，利用剩余压力将上一步骤所得由排料口压出，经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的收集器，得到肿瘤个体化治疗药剂。2.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法，其特征在于，所述油载体选自经过精制可用于注射用的植物油、动物油、脂肪酸，以及植物油、动物油或脂肪酸的衍生物中的一种或多种。3.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法，其特征在于，所述B中加载药物和/或乳化剂的油载体中的油与水相的体积比例为2：8
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5：5；乳化剂用量为乳液重量的3％
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15％。4.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法，其特征在于，所述乳化剂是指司盘
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80，聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO
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40、肉豆蔻酸异丙酯、磷脂、胆固醇、β
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谷甾醇、单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、吐温
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80、泊洛沙姆
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188中的一种或几种。5.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法，其特征在于，所述水相是生理盐水，或5％葡萄糖溶液，或pH调节剂，或水溶性乳化剂溶液，或水溶性造影剂溶液，或其中两种以上的混合。6.如权利要求5所述的油载药和乳化的方法，其特征在于，所述pH调节剂是柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸钠溶液中的一种或多种混合；所述水溶性乳化剂溶液是磷脂和/或泊洛沙姆
‑
188的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵一麟，周媛媛，刘凤武，周旭，陈炜斌，
申请(专利权)人：太阳雨林厦门生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：