包含不溶性活性成分的药物组合物制造技术

本公开涉及包含不溶性活性成分的适用于吸入、肠胃外施用和口服施用的药物组合物，包含所述药物组合物的药物系统，治疗和/或预防方法，以及包含它们的用途。本公开提供的配制剂、系统和组合物可被用于并且可用于治疗和/或预防维生素缺乏病症(包括但不限于营养不足、早产、遗传缺陷或由感染或疾病状态诱导的)，高氧损害，氧化性肺损伤(肺损害)，由化学或环境暴露引起的肺损害，由包括但不限于细菌感染和/或病毒感染的生物/感染因子引起的肺损害，由化学剂、生物剂或放射性核(CBRN)剂引起的肺损害，以及由放射性核暴露引起的肺损害，包括但不限于急性放射诱导的肺损伤/损害和/或慢性肺损伤/损害，包括但不限于急性放射暴露的延迟效应(DEARS)。暴露的延迟效应(DEARS)。暴露的延迟效应(DEARS)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含不溶性活性成分的药物组合物
[0001]政府支持声明
[0002]本文所述的专利技术部分地利用从美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute,National Institutes of Health)获得的资助号为HL142353的基金进行。美国政府享有这些专利技术的某些权利。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求2020年8月25日提交的美国临时专利申请第63/069,927号、2020年7月21日提交的美国临时专利申请第63/054,425号和2020年6月1日提交的美国临时专利申请第63/032,768号的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用整体并入本文。
[0005]通过引用并入
[0006]本文引用的每个专利文件和参考文献均通过引用整体并入。


[0007]本公开涉及包含不溶性活性成分的药物组合物，其中所述药物组合物适用于吸入、肠胃外施用和/或口服施用。本公开还涉及包含治疗有效剂量的不溶性活性成分的药物组合物、包含此类药物组合物的药物系统、治疗和/或预防由此类药物组合物纠正的疾病和/或病症的方法，以及此类药物组合物的用途。作为非限制性实例，本文公开的配制剂、系统和组合物可被用于并且可用于治疗和/或预防维生素缺乏病症(包括但不限于营养不足、早产、遗传缺陷或由感染或疾病状态诱导的)，高氧损害，氧化性肺损伤(肺损害)，由化学或环境暴露引起的肺损害，由包括但不限于细菌感染和/或病毒感染的生物/感染因子引起的肺损害，由化学剂、生物剂或放射性核(CBRN)剂引起的肺损害，以及由放射性核暴露引起的肺损害，包括但不限于急性放射诱导的肺损伤/损害和/或慢性肺损伤/损害，包括但不限于急性放射暴露的延迟效应(DEARS)。

技术介绍

[0008]1)与活性成分不溶性有关的问题
[0009]一些活性成分不溶于水，但细胞由水性流体包围。作为非限制性实例，肺的细胞与水性流体接触。不受特定理论的限制，据信活性成分在能够与细胞表面发生生化相互作用之前必须溶解在流体中。这对不溶性活性成分(包括但不限于此类意图通过吸入递送的成分)造成问题。参见Tolman、Justin A.和Robert O.Williams III."Advances in the pulmonary delivery of poorly water
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soluble drugs:influence of solubilization on pharmacokinetic properties."Drug development and industrial pharmacy 36.1(2010):1
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30。众所周知，在将原本不溶的活性成分有效地溶解以供施用于患者(包括但不限于施用于受试者的肺组织,特别是对于吸入药物可能对肺组织和全身有潜在的治疗益处的情况而言)方面存在着众所周知的挑战。
[0010]2)维生素A与早产状况
[0011]早产和相关并发症仍然是重大的公共卫生保健问题。干预、治疗方式和医疗装置
Lung Disease and a Substrate for ARDS in Childhood.Front Pediatr.2016；4:60.PMCID:PMC4909128)写道，“在美国，治疗患有BPD的婴儿的总成本估计为24亿美元”。在不断扩大的新生儿患者群体中预防BPD的更好方法将使家庭和支付人受益。
[0012]预计早产婴儿会缺乏至关重要的代谢物，包括维生素A(vitA)。人类胎儿主要在妊娠第三个三个月积累维生素A。早产婴儿的类视黄醇肝储备减少(Mactier H,Weaver LT.Vitamin A and preterm infants:what we know,what we don
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t know,and what we need to know.Archives of Disease in Childhood
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Fetal and Neonatal Edition 2005年3月1日；90(2):F103
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8.PMID：15724031)。在血浆中，维生素A与视黄醇结合蛋白(RBP)复合，所述视黄醇结合蛋白进一步与转甲状腺素蛋白复合(Mactier H,Weaver LT.Vitamin A and preterm infants:what we know,what we don
’
t know,and what we need to know.Archives of Disease in Childhood
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Fetal and Neonatal Edition 2005年3月1日；90(2):F103
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8.PMID：15724031)。早产婴儿的血浆RBP浓度低于足月儿，并且大多数早产婴儿的血浆维生素A浓度和血浆视黄醇/RBP摩尔比都较低(维生素A血浆浓度低于100μg/L指示严重缺乏和肝储备耗尽)(Shenai JP.Viamin A supplementation in very low birth weight neonate:rationale and evidence.Pediatrics 1999年12月:104(6):1369
‑
1374,PMID:10585990；Greene HL,Phillips BL,Franck L等人，Persistently low blood retinol levels during and after parenteral feeding of very low birth weight infants:examination of losses into intravenous administration sets and a method of prevention by addition to a lipid emulsion.Pediatrics 1987年6月；79(6):894
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900.PMID:3108847；以及Shenai JP,Rush MG,Stahlman MT,Chytil F.Plasma retinol
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binding protein response to vitamin A administration in infants susceptible to dysplasia.J Pediatr 1990年4月；116(4):607
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14.PMID:218233)。IM维生素A施用后血浆RBP反应和血浆视黄醇浓度的相对升高是功能性vitA状态的有用测定(Zachman RD,Samuels DP,Brand JM,Winston JF,Pi JT.Use of the int本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含水性配制剂的药物组合物，所述水性配制剂包含至少部分用表面活性剂溶解的不溶性维生素，其中所述药物组合物呈液体气溶胶形式。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述不溶性维生素包括维生素A、它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物；维生素D、它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物；维生素E、它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物；或维生素K、它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述不溶性维生素包括维生素A、它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物。4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物包含高达6.0％(w/w)的所述维生素A、它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂的重量是所述不溶性维生素的重量的至少3.0倍。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的其余部分包含水。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含共轭酸或共轭碱。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性维生素包括全反式视黄醇，13
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视黄醇，9
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二脱氢视黄醇，或者全反式视黄醇、13
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二脱氢视黄醇、CD437或CD1530或固有荧光类视黄醇类似物的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯，或它们的混合物，重量是所述组合物中所含有的全反式视黄醇，13
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二脱氢视黄醇、CD437或CD
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1530或固有荧光类视黄醇类似物的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯，或它们的混合物的重量的介于3.0倍与8.5倍之间的表面活性剂，其中所述组合物的其余部分包含水，并且任选地，其中pH值已通过添加药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱进行调整。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性活性成分包括介于0.015％(w/w)与4.0％(w/w)之间的全反式视黄醇，13
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二脱氢视黄醇、CD437或CD1530的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯，重量是所述组合物中所含有的全反式视黄醇，13
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二脱氢视黄醇，或者全反式视黄醇、13
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二脱氢视黄醇的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯的重量的介于4.0倍与5.0倍之间的表面活性剂，其中所述组合物的其余部分包含水，并且任选地，其中pH值已通过添加药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱调整到7.0与7.5之间。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性活性成分包括介于0.015％(w/w)与4.0％(w/w)之间的全反式视黄醇，或者全反式视黄醇的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯，重量是所述组合物中所含有的全反式视黄醇，或者全反式视黄醇的棕榈酸酯、
乙酸酯或马来酸酯的重量的介于3.0倍与8.5倍之间的表面活性剂，其中所述组合物的其余部分包含水，并且任选地，其中pH值已通过添加药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱进行调整。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性活性成分包括介于0.015％(w/w)与4.0％(w/w)之间的维生素A，或它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物，重量是所述组合物中所含有的维生素A棕榈酸酯的重量的介于3.0倍与8.5倍之间的表面活性剂，其中所述组合物的其余部分包含水，并且任选地，其中pH值已通过添加药学上可接受的酸和/或药学上可接受的碱进行调整。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH值已任选地调整到介于pH 7.0与pH 7.5之间。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、硬脂醇、氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)油基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙烯(100)硬脂基醚、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、聚氧乙烯(20)硬脂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚、辛酰己酰聚氧
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8甘油酯、聚乙二醇(20)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚氧基40硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆312，或它们的混合物。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯80。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的药物组合物，其中由所述不溶性活性成分和所述表面活性剂形成的颗粒形成呈直径小于或等于500nm的胶束构型的颗粒。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述胶束具有小于或等于250nm的直径。17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述胶束具有小于或等于100nm的直径。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性活性成分包括介于0.125％与3.0％之间的维生素A，或它的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性活性成分包括介于1.25％与3.0％之间的维生素A，或它的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯80，并且所述聚山梨醇酯80的脂肪酸含量为介于58％与100％之间的油酸。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯80，并且所述聚山梨醇酯80的所述脂肪酸含量为介于85％与100％之间的油酸。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯80，并且所述聚山梨醇酯80的所述脂肪酸含量大于或等98％油酸。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸或酒石酸。24.根据权利要求1
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23中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的碱包括氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、组氨酸、精氨酸或赖氨酸。
25.根据权利要求1
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24中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的酸包括柠檬酸，并且所述药学上可接受的碱包括氢氧化钠。26.根据权利要求1
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25中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种抗生素化合物或它们的混合物。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所所述一种或多种抗生素化合物包括青霉素类、四环素类、头孢菌素类、喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类、磺胺类、糖肽类、氨基糖苷类、碳青霉烯类或它们的混合物。28.根据权利要求1
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27中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种抗生素或抗病毒化合物。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的药物组合物，其中所述不溶性活性成分包括全反式视黄醇，13
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顺式
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视黄醇，9
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二脱氢视黄醇，或者全反式视黄醇、13
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视黄醇、9
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视黄醇、9,13
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视黄醇、3,4
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二脱氢视黄醇、CD437或CD1530的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯，或它们的混合物，或者全反式视黄醇、13
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视黄醇、9
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二脱氢视黄醇、CD437、CD
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1530、固有荧光类视黄醇类似物的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯或它们的混合物。30.根据权利要求29所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的全反式视黄醇，或全反式视黄醇的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯。31.根据权利要求30所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的维生素A棕榈酸酯。32.根据权利要求1
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31中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含维生素B，维生素C，维生素D，维生素D，维生素E，维生素K，或维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K的类似物和/或衍生物，或它们的混合物。33.根据权利要求1
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32中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含抗病毒化合物。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述抗病毒化合物包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、利巴韦林、瑞德西韦、一种或多种核苷类似物、一种或多种干扰素、一种或多种蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、一种或多种神经氨酸苷酶抑制剂，或它们的混合物。35.根据权利要求1
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34中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括糖或糖的混合物。36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述糖或糖的混合物包括葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖，或它们的混合物。37.根据权利要求1
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36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于静脉内或动脉内肠胃外施用、口服施用，或通过口或鼻吸入施用。38.根据权利要求37中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于静脉内或动脉内肠胃外施用。39.根据权利要求1
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38中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调适用于吸入。40.根据权利要求1
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39中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含防腐剂。
41.根据权利要求1
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40中任一项所述的药物组合物，其中所述液体气溶胶形式安置于气体中，并且所述气体包括氧气。42.根据权利要求1
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41中任一项所述的药物组合物，其中所述液体气溶胶形式安置于环境空气中。43.根据权利要求1
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42中任一项所述的药物组合物，其中所述液体气溶胶形式安置于环境空气和氧气的混合物中，使得所述混合物中的所述氧气的浓度高于环境空气的氧气浓度。44.根据权利要求1
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43中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物安置于密封容器内。45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述密封容器包括气体。46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述气体包括氧气。47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述气体包括不溶性气体。48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述气体包括氮气或氩气。49.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述气体包括氮氧化物。50.根据权利要求1
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49中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含维生素D、维生素E、维生素K、维生素B6、维生素C、烟酰胺、维生素B2、维生素B1、右泛醇、生物素、叶酸、维生素B12，或它们的混合物。51.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少部分用表面活性剂溶解的不溶性维生素，其中所述药物组合物呈液体气溶胶形式。52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述不溶性维生素包括治疗有效量的维生素A，或它的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物。53.根据权利要求51或52所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的维生素A或它的异构体、类似物和/或衍生物或它们的混合物包括全反式视黄醇，13
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顺式
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视黄醇，9
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顺式
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视黄醇，9,13
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二顺式
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视黄醇，3,4
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二脱氢视黄醇，或者全反式视黄醇、13
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顺式
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视黄醇、9,13
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二顺式
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视黄醇、3,4
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二脱氢视黄醇、固有荧光类视黄醇类似物的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯或它们的混合物。54.根据权利要求51或52所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的维生素A或它的异构体、类似物和/或衍生物或它们的混合物包括治疗有效量的全反式视黄醇，或全反式视黄醇的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯。55.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的全反式视黄醇或全反式视黄醇的棕榈酸酯、乙酸酯或马来酸酯包括治疗有效量的维生素A棕榈酸酯和药学上可接受的载体。56.根据权利要求52
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55中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括糖或糖的混合物。57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述糖或糖的混合物包括葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖，或它们的混合物。58.一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)维生素A或它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物，或它们的混合物；ii)表面活性剂，并且
其中所述药物组合物呈气溶胶形式。59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括非天然表面活性剂。60.根据权利要求58和59所述的药物组合物，其中所述维生素A或它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物或它们的混合物以及所述表面活性剂形成固体颗粒。61.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述固体颗粒具有约3μm至约5μm的直径。62.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述固体颗粒的尺寸被设定为能到达肺的呼吸区、肺的传导区或这两个部分的一个或多个部分。63.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述固体颗粒具有约0.5μm至约3μm的直径。64.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述固体颗粒的尺寸被设定为能到达肺泡。65.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体，并且其中所述维生素A或它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物或它们的混合物安置在胶束内。66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述胶束具有介于1纳米与1微米之间的直径。67.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含水。68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述水进一步包含可溶性活性成分。69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中亲水性组分包含维生素C或某些抗生素/抗病毒剂。70.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述维生素A或它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物或它们的混合物安置在所述水内。71.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述表面活性剂安置在所述水内。72.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述维生素A或它的药学上可接受的异构体、类似物和/或衍生物或它们的混合物安置在胶束内。73.根据权利要求72所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含安置在所述胶束内的不溶性组分。74.根据权利要求73所述的药物组合物，其中所述不溶性组分包括维生素D、维生素E、维生素K、不溶性抗生素、不溶性抗病毒剂、咖啡因、肾上腺素或氮氧化物。75.根据权利要求73所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含另外的胶束，其中所述胶束和所述另外的胶束具有介于1微米与1纳米之间的平均直径。76.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述药物组合物的其余部分包含水。77.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的酸的共轭碱。78.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的碱的共轭酸。79.一种适合于吸入的药物组合物，所述药物组合物基本上由至少部分用表面活性剂溶解的不溶性维生素组成，其中所述药物组合物呈液体气溶胶形式。80.一种系统，所述系统用于预防或治疗维生素缺乏病症，高氧损害，氧化性肺损伤(肺损害)，由化学或环境暴露引起的肺损害，由生物/感染因子引起的肺损害，由化学剂、生物
剂或放射性核(CBRN)剂引起的肺损害，以及由放射性核暴露引起的肺损害，其中所述系统包含治疗有效剂量的根据权利要求1
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50和58
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79中任一项所述的药物组合物和适合于生成液体气溶胶形式从而形成多个液滴的装置，其中由所述系统产生的所述液滴具有小于15微米的质量中值空气动力学直径。81.根据权利要求80所述的系统，其中所述液滴具有小于10微米的质量中值空气动力学直径。82.根据权利要求80或81所述的系统，其中所述液滴具有小于5微米的质量中值空气动力学直径。83.根据权利要求80
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82中任一项所述的系统，其中所述液滴具有小于3微米的质量中值空气动力学直径。84.一种系统，所述系统用于预防或治疗维生素缺乏病症，高氧损害，氧化性肺损伤(肺损害)，由化学或...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：艾德文治疗公司，
类型：发明
国别省市：