一种合成手性4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法技术

本申请公开了一种合成手性4

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法


[0001]本申请涉及有机合成的
，尤其涉及一种合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法。

技术介绍

[0002]吡咯烷酮骨架结构广泛存在于具有生物活性的天然产物中，同时也是合成具有药用价值的化合物的重要前体，偕二氟烯烃在位阻和电性方面类似于羰基，同时又具有更高的代谢稳定性，偕二氟烯烃基团的引入能够显著影响有机分子的理化性质和生物活性，被广泛应用于医药开发中，因此发展合成手性偕二氟烯烃取代吡咯烷酮方法学具有重要的意义。
[0003]然而，目前合成手性偕二氟烯烃取代吡咯烷酮的方法步骤冗长，底物上复杂的结构需要预先构建并保护，反应条件苛刻，不仅给环境带来污染也增加了生产成本。本专利技术提出了硼酸、三氟甲基烯烃取
·
代的1,6
‑
烯炔为原料，通过金属镍催化，在手性配体调控下，一步高效构建手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮酮结构。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本申请提供一种合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法，该方法简单，高效，快捷，高选择性。
[0005]本申请提供一种合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法具体为，将 1,6
‑
烯炔A、芳基硼酸B，在手性二茂铁骨架配体((S,S
p
)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox)调控下，以四水合醋酸镍为催化剂，在有机溶剂中加热，反应得到烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体C；
[0006]所述1,6
‑
烯炔A的结构式为：其中R1选自甲基(Me)、乙基(Et)， R2选自苯基(
‑
Ph)、苄基(
‑
Bn)、对甲基苯磺酰基(
‑
Ts)；
[0007]芳基硼酸B的结构式为：
[0008]所述手性二茂铁骨架(S,S
p
)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox配体的结构式为：
[0009]所述烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体C：
[0010]应当理解的是，本申请的反应路线如下，
[0011][0012]可选地，所述1,6
‑
烯炔A的结构式为
[0013][0014]可选地，所述芳基硼酸B的结构式为，
[0015][0016]可选地，所述反应在惰性气体的保护下进行。
[0017]可选地，镍催化剂为四水合醋酸镍。
[0018]可选地，所述有机溶剂为三氟乙醇。
[0019]可选地，所述1,6
‑
烯炔A的浓度为1～0.1mol/L，苯硼酸B的浓度为 2～0.2mol/L，四水合醋酸镍的浓度为0.01～0.001mol/L，手性二茂铁骨架配体的浓度为0.012～0.0012mol/L。
[0020]可选地，所述加热的温度为80℃，反应的时间为30小时。
[0021]本申请提供的合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法，以金属镍为催化
剂，在手性配体(S,S
p
)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox调控下，从而制备各种手性偕二氟烯烃取代的吡咯烷酮的方法。该方法可适用于多种含不同取代基的三氟甲基烯烃取代的1,6
‑
烯炔与苯硼酸，反应条件温和，操作简便，官能团兼容性强，底物适用性广，原料廉价易得，是一种高效、绿色、廉价合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法。
具体实施方式
[0022]下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
[0023]实施例1
[0024]合成路径如下：
[0025][0026]制备方法如下：
[0027]在氩气氛围下称取N
‑
(4
‑
甲基苯磺酰基)
‑
N
‑
(4,4,4
‑
三氟甲基
‑2‑
烯丙基)
‑2‑
丁炔酰胺底物(0.1mmol，34.5mg)、苯硼酸底物(0.2mmol，24.4mg)、催化剂四水合乙酸镍(2.5mg，0.01mmol，10mol％)和二茂铁骨架的 (S,S
p
)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox手性配体(5.8mg，0.012mmol，12mol％)，置于带有搅拌子的10mL封管中，加入溶剂三氟乙醇(2.0mL)。密封后加热至80℃反应30 小时。TLC监测反应结束后，反应混合物浓缩，随后通过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝50/1
‑
5/1)，得到目标化合物(31.5mg,产率为78％)，白色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.39
‑
7.33(m,4H),7.32
‑
7.28 (m,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),3.97
‑
3.89(m,2H),3.68
‑
3.62(m,1H),3.54(dd,J ＝9.9,3.3Hz,1H),2.47(d,J＝1.5Hz,3H),2.46(s,3H)；
[0028]13
C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.8,156.2(t,J＝289.9Hz),155.1,145.2,141.7, 135.1,129.7,128.6,128.3,128.2,126.4,126.1,80.2(dd,J＝24.0,18.7Hz),49.9, 31.3(d,J＝5.6Hz),21.7,21.1；
[0029]19
F NMR(565MHz,CDCl3)δ
‑
88.1(d,J＝39.1Hz),
‑
88.4(dd,J＝39.1,23.7Hz) HRMS:(ESI)calcd for C
21
H
20
F2NO3S
+
[M+H]+
404.1127；found 404.1126.
[0030]HPLC conditions:AD
‑
H column,30℃,n
‑
Hexane/i
‑
Propanol＝85/15as eluent,254 nm,1mL/min.tR＝6.3min(m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成手性4
‑
位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法，其特征在于，具体为，将1,6
‑
烯炔A、芳基硼酸B，在手性二茂铁骨架配体((S,S
p
)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox)调控下，以镍源为催化剂，在有机溶剂中加热，反应得到烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体C；所述1,6
‑
烯炔A的结构式为：其中R1选自甲基(Me)、乙基(Et)，R2选自苯基(
‑
Ph)、苄基(
‑
Bn)、对甲基苯磺酰基(
‑
Ts)；芳基硼酸B的结构式为：所述手性二茂铁骨架(S,S
p
)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox配体的结构式为：所述烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔望清，王快，刘文峰，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：