作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的1-氨基磺酰基-2-羧基吡咯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物和使用该化合物的治疗方法。本发明专利技术的化合物可以与抗菌剂联合使用以治疗细菌感染。更具体地，式(I)的化合物可以与一类称为碳青霉烯的抗菌剂组合使用。本发明专利技术的新型化合物是酶抑制剂，更特别地是金属

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂的1
‑
氨基磺酰基
‑2‑
羧基吡咯衍生物
[0001]引言
[0002]本专利技术涉及可以与其他抗菌剂联合使用，更具体地说，与称为碳青霉烯(carbapenem)的一类抗菌剂联合使用来治疗细菌感染的化合物。本专利技术的新型化合物是酶抑制剂，更特别地是金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂。
[0003]每年，在整个欧洲，超过400万人感染与医疗保健相关的细菌感染，导致约37,000人死亡(英国公共卫生部门)。耐多药细菌的日益流行已经恶化了患者的预后，延长了住院时间，并需要使用“最后手段”和潜在毒性的抗菌素，如粘菌素和多粘菌素B。据估计，到2050年，如果不采取干预措施，耐药细菌每年将导致超过1000万人死亡，这相当于100万亿美元的经济负担。
[0004]在临床中，耐药性革兰氏阴性菌可引起多种感染，包括肺炎、血流感染、手术部位感染、皮肤和软组织感染以及尿路感染。这些微生物的有效治疗选择有限，经验性抗生素疗法在感染了ESKAPE病原体组的革兰氏阴性生物(粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌)的患者中常常失败。
[0005]2017年2月，世界卫生组织(WHO)发布了细菌病原体的优先清单，以协助成员国将研究和开发重点放在最需要的领域上。在这些细菌中，WHO将以下革兰氏阴性生物列为最优先：耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌；耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌；耐碳青霉烯和产ESBL的肠杆菌科细菌(包括肺炎克雷伯菌和大肠杆菌)。因此，耐碳青霉烯的革兰氏阴性细菌已被定义为尚未满足的重要医疗需求。β
‑
内酰胺(如碳青霉烯)的作用方式涉及与连接细菌细胞壁肽聚糖链的转肽酶的活性位点共价结合。这导致抑制细胞壁合成并最终导致细胞死亡。与大多数其他β
‑
内酰胺相比，碳青霉烯类的优势是具有更广的活性谱，直到最近它们的使用还没有受到耐药性发展的明显影响。
[0006]碳青霉烯作为抗多重耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线已被金属
‑
β
‑
内酰胺酶(MBL)类碳青霉烯酶的出现所损害。这些酶与碳青霉烯结合并裂解β
‑
内酰胺环，导致抗生素失活。Ambler分类系统根据氨基酸序列将已知的β
‑
内酰胺酶分为四类。A、C和D类β
‑
内酰胺酶通过酶活性位点内的丝氨酸基团与β
‑
内酰胺环的羰基的瞬时结合来裂解β
‑
内酰胺。这导致酰基
‑
酶的形成和β
‑
内酰胺环的裂解。随后，活化的水分子使酰基
‑
酶中间体脱酰基，水解丝氨酸和羰基之间的键，释放出失活的β
‑
内酰胺。MBL与A、C、D类丝氨酸
‑
β
‑
内酰胺酶在机理和结构上是互不相连的。在这种情况下，β
‑
内酰胺的裂解在单个步骤中发生，而没有形成共价中间体。MBL将水分子和锌离子配位至其活性位点中的His、Cys和Asp残基，在那里水分子促进亲核攻击和β
‑
内酰胺环内的键裂解。MBL的亚类在结构上存在差异，其中B1和B3酶在活性位点含有两个锌离子，并显示出较宽的底物谱。B2组酶仅依赖一个锌离子，仅水解碳青霉烯类。临床上，B1类的MBL(包括NDM、VIM和IMP)最为普遍，并且经常在可移动遗传因子中被鉴定出来。
[0007]已存在的丝氨酸
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂(对Ambler A、C类和某些D类β
‑
内酰胺酶有效)已成功恢复了许多β
‑
内酰胺的活性。抑制剂以高亲和力瞬时或永久地结合到酶的活性
位点，有效地超过了β
‑
内酰胺的结合。市场上销售的β
‑
内酰胺/β
‑
内酰胺酶抑制剂组合包括阿莫西林和克拉维酸(Co
‑
amoxiclav)以及头孢他啶和阿维巴坦(Avycaz)。目前，在临床开发中或临床上尚无金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂(MBLI)，这表明可恢复碳青霉烯类活性的广谱MBLI的商业潜力。
[0008]临床上首次使用的碳青霉烯是亚胺培南，用于治疗复杂的微生物感染。亚胺培南的一个缺点是其在哺乳动物肾脏中被脱氢肽酶I(DHPI)水解，因此必须与脱氢肽酶抑制剂西司他丁共同配制。后续的碳青霉烯迭代(包括美罗培南)由于碳青霉烯部分的1
‑
β位置上存在甲基基团，因此不易被DHPI水解。美洛培南对革兰氏阳性病原体的作用不如亚胺培南，但对革兰氏阴性菌的作用增强，在临床上广泛使用。为了对抗对碳青霉烯类的抗性，我们发现了一系列抑制金属
‑
β
‑
内酰胺酶的化合物。当与美罗培南共同施用时，这些化合物显著提高了美罗培南对抗耐药细菌的功效。本专利技术具体涉及这些化合物以及这些化合物与碳青霉烯(例如美罗培南)的组合。本专利技术还涉及使用所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物制剂。
[0009]预期其他批准的碳青霉烯也可能受益于与本专利技术化合物的共同配制。目前批准的其他碳青霉烯包括：厄他培南、多立培南、帕尼培南、比阿培南和替比培南。

技术介绍

[0010]直到最近，细菌感染是导致死亡、毁容和致残的最常见原因之一。在19世纪，开发了一系列抗生素药物，这意味着成功治疗细菌感染已成为常规。但是，微生物对抗生素的耐药性已成为一个重要问题，许多人认为这将成为对人类健康的最重大挑战之一。实际上，在一些细菌病原体中，多重耐药性已变得普遍。
[0011]尚未满足的最大医学需求是缺乏对多重耐药革兰氏阴性菌的有效治疗。因此，发现对WHO列出的重要病原体具有活性的新型抗生素或规避现有细菌耐药机制的药物至关重要。
[0012]WO2015/112441公开了旨在减少细菌β
‑
内酰胺抗生素抗性的一系列新型金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂及其用途。这些化合物是一系列取代的1H和2H
‑
四唑
‑5‑
基苯基磺酰胺。
[0013]US2016/0272601还公开了一系列新化合物及其作为金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂与β
‑
内酰胺抗生素组合使用的用途。这一公开的化合物是噻唑
‑4‑
羧酸衍生物。
[0014]WO2017/093727公开了另一系列化合物，其是金属
‑
β
‑
内酰胺酶的抑制剂，并且可以用于治疗细菌感染。这一公开的示例性化合物是一系列取代的1H
‑
吲哚。
[0015]本专利技术的某些实施方案的目的是提供可以预防或减慢β
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X和Y之一是N，另一个是C；L是选自键或
‑
(CH2)
a
‑
Q
‑
(CH2)
b
‑
的连接基团，其中，Q选自包括以下的组：O、NH、SO2、C＝C和C≡C，或者Q不存在；R1是被一个R3基团取代的6元单环芳环、碳环、杂芳环或杂环，R1可以进一步被0或1个选自卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基的基团取代；R2是
‑
C(O)OH或
‑
C(O)OM；其中M是第1族的阳离子；R3选自包括以下的组：
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
NR5R6、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
OSO2OR5、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
CN、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)OH、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)NR7R8、
‑
NR4CO(CR
a
R
b
)
n
NR7R8、
‑
NR4CO(CR
a
R
b
)
n
OSO2OR5、
‑
NR4CO(CR
a
R
b
)
n
CN、
‑
NR4CO(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)OH、
‑
NR4CO(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)NR7R8、
‑
SO2NR4(CR
a
R
b
)
n
NR5R6、
‑
SO2NR4(CR
a
R
b
)
n
OSO2OR5、
‑
SO2NR4(CR
a
R
b
)
n
CN、
‑
SO2NR4(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)OH、
‑
SO2NR4(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)NR7R8，，R4每次出现时选自包括以下的组：H、卤素、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、
‑
(CH2)
f
‑
芳基、
‑
(CH2)
d
‑
杂芳基、
‑
(CH2)
g
‑
杂环基；其中在化学上可能的情况下，R4可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
OH、
‑
SO2N(C1‑4烷基)2、
‑
NHC(＝O)OC1‑6烷基和
‑
C(＝O)OC1‑6烷基；R5和R6各自独立地是H或C1‑6烷基；其中，当R4、R5和R6各自存在时，R4、R5或R6中的至少一个是C1‑6烷基；R7和R8在每次出现时各自独立地选自H或C1‑4烷基；R9选自包括以下的组：H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、NH2和C1‑4烷基；a、b、d、f和g独立地选为0至3的整数；m是选自1、2或3的整数；n是选自1、2、3、4或5的整数；并且
表示满足化合价要求所需的单键或双键。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N且X是C。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自包括以下的组：
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
NR5R6、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
OSO2OR5、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
CN、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)OH、
‑
CONR4(CR
a
R
b
)
n
C(＝O)NR7R8,4.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3选自：
‑
CONH(CH2)2NHMe、
‑
CON(Me)(CH2)2NHMe、
‑
CONH(CH2)3NHMe、
‑
CON(Me)(CH2)2NHMe、
‑
CONH(CH2)3OSO2OH、
‑
CON(Me)(CH2)3OSO2OH、
‑
CONH(CH2)3OSO2OMe、
‑
CON(Me)(CH2)3OSO2OMe、
‑
CONHCH2CN、
‑
CONH(CH2)2CN、
‑
CON...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁，
申请(专利权)人：英菲克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：