一种具有抗肿瘤活性的联苯类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式I所示化合物的衍生物。通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物的药物组合物；通式I化合物在制备药物中的用途。本发明专利技术对通式I化合物活性评价主要围绕抗肿瘤方面展开，分别测试了化合物对3种癌症细胞系(HL

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性的联苯类化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及新型联苯类化合物的设计合成及其医药用途。

技术介绍

[0002]随着我国社会经济发展，城市化及人口老龄化进展加速，生活方式的不断改变等原因，癌症已成为严重威胁人们健康的重大慢性疾病。据统计2018年中国新发癌症4285033例，有2865174例癌症患者死亡，约占全球该年癌症发病和死亡的23.7％和30.0％。近年来科学家发现癌症患者不再局限于某个特殊的年龄段，而是逐渐趋于年轻化，同时癌症发生率也越来越高，社会对癌症的关注度也随之越来越高。
[0003]肿瘤治疗药物及其作用靶点主要分为以下几点：
[0004](1)作用于细胞周期分子的抗癌药物细胞周期在不同阶段(G1、S、G2、M)有序进行，各种细胞周期蛋白/周期蛋白依赖性激酶(CDKS)组合在调节这一过程中至关重要。在哺乳动物细胞中，CDKS是丝氨酸
‑
苏氨酸激酶的一个家族，在20世纪70
‑
80年代被鉴定为参与细胞周期控制的基因产物，控制细胞周期的正常进行。正常情况下，检测到DNA不可修复损伤的细胞可以杀死自己，例如通过激活肿瘤抑制因子p53，其可以直接转录激活诱导剂使其凋亡。在癌细胞中，CDKS经常失调，导致CDKS复合蛋白经常过表达，从而引发细胞异常增殖，这一过程的失调在临床也被视为癌症的标志之一。目前FDA批准的双CDK 4/6抑制剂palbociclib、ribociclib和abemaciclib已证明在治疗激素受体阳性转移性乳腺癌方面具有显著的临床活性。(2)作用于细胞信号转导分子的抗癌药物：(a)BCR
‑
ABL蛋白酪氨酸激酶抑制剂：BCR
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ABL癌基因是由人类9号染色体c
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ABL基因与22号染色体的BCL基因异位融合而成，其编码的融合蛋白BCL
‑
ABL可以诱导人类白血病的发生。慢性粒细胞白血病(CML)是一种由BCL
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ABL酪氨酸激酶嵌合癌蛋白引起的血液增生性肿瘤。伊马替尼是针对BCR
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ABL癌蛋白的第一代抑制剂，也是FDA批准用于治疗CML的第一个BCL
‑
ABL抑制剂，它竞争性地结合到癌蛋白的ATP结合位点，导致细胞增殖的抑制。虽然伊马替尼可以有效治疗CML，但是能产生获得性耐药性；第二代抑制剂，如达沙替尼和博舒替尼，已经被开发用于治疗伊马替尼耐药的CML。第三代抑制剂已开发出来，如波那替尼和博苏替尼等，以克服获得性耐药性。目前临床上唯一对T315I点突变BCR
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ABL驱动白血病有效的抑制剂是波那替尼。(b)人表皮生长因子受体2(HER
‑
2)抑制剂：HER
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2属于受体酪氨酸激酶的ErbB家族，与多种癌症有关。位于17号染色体上的HER
‑
2癌基因编码HER
‑
2，HER
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2蛋白常在乳腺癌亚群中过表达，HER
‑
2基因扩增是该蛋白过表达的最常见途径。HER
‑
2是一种膜酪氨酸激酶，当被激活时会影响细胞增殖和存活。曲妥珠单抗在1998年被FDA批准用于治疗转移性疾病。曲妥珠单抗发挥作用的确切机制尚不完全清楚，但包括抗体依赖性细胞毒性，下游信号通路中断，细胞周期进程抑制和抗血管生成作用。(c)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有胞质激酶活性的跨膜蛋白，它将重要的生长因子信号从细胞外传导到细胞内，负责细胞发育和细胞周期调节的许多方面，包括细胞增殖和生长。EGFR在20世纪70年代首次被发现，
其内在激酶活性被揭示。此后不久，已经表明许多癌细胞的特征是EGFR超活化、过表达或具有信号失调的突变体。因此，EGFR已成为开发治疗多种癌症的新型治疗药物的靶标。
[0005]第一批抗EGFR药物是在20世纪80年代开发的，两类EGFR拮抗剂已在III期试验中成功测试，现已投入临床使用：抗EGFR单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂。抗EGFR单克隆抗体，如西妥昔单抗，当其处于非活性构型，与EGFR的胞外结构域结合，通过封闭配体结合区来竞争受体结合，从而阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶激活；小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如埃罗替尼和吉非替尼，与ATP可逆地竞争结合EGFR酪氨酸激酶的胞内催化结合域，从而抑制EGFR自磷酸化和下游信号传导。
[0006](2)抗癌细胞转移和侵袭的药物
[0007]基质金属蛋白酶(MMPs)是一个降解细胞外基质多种成分的蛋白水解酶家族。大量实验和临床证据表明基质金属蛋白酶与肿瘤侵袭、新生血管生成和转移有关。
[0008]长期以来，降解细胞外基质的酶被认为是肿瘤发展的关键。肿瘤细胞被设想产生酶，该酶破坏肿瘤周围的基质屏障，允许侵入周围的结缔组织，进入和离开血管，并转移到远处的器官；MMP
s
参与了这些活动，因为基质金属蛋白酶家族成员共同降解细胞外基质的所有结构成分。在病理条件下，基质金属酶的过表达或机制金属酶组织抑制剂不足会导致组织重塑的失调，并导致多种疾病，如肿瘤等。此外，基质金属蛋白酶在几乎所有人和动物肿瘤上均上调，至少30年来，MMP
s
一直被认为是癌症治疗的有前途的靶点。
[0009]尽管基质金属酶被认为是药物靶点，但过去的药物发现项目并没有带来预期的临床效果。这主要是由于缺乏选择性和对靶家族在病理过程中的相关性了解不足而产生的副作用，迄今为止，还没有设计成MMP抑制剂治疗癌症的化合物进入市场。
[0010](3)抗肿瘤血管生成的药物
[0011]哺乳动物细胞通过血管形成和血管新生招募新血管，为细胞生长提供氧气和营养物质，这一生理过程受到促血管生成因子和抗血管生成因子的严格调节。在肿瘤生长和转移过程中，血管生成，即由已有的血管形成新的血管，起着核心作用。已经证实，在缺乏持续募集新血管的情况下，肿瘤转移将受到阻碍。因此，血管内皮生长因子(VEGF)受体及其配体已被探索作为癌症抗血管生成治疗的靶点。
[0012]已经探索了多种阻断血管内皮生长因子受体信号转导的策略，包括单克隆抗体、抗体片段、可溶性血管内皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体小分子抑制剂。其中，单克隆抗体贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，是一种选择的血管内皮生长因子抑制剂，被FDA批准识别和阻断VEGF
‑
A，主要用于转移性乳腺癌、肺癌等。索拉非尼，由拜尔公司生产，该化合物是最有前途的抗肿瘤药物之一。2005年12月，索拉非尼甲苯磺酸盐被FDA批准用于治疗晚期肾癌。
[0013]目前，癌症的治疗方法有手术治疗、放射治疗、靶向治疗以及免疫治疗。其中常用的化疗药物有顺铂，卡铂、紫杉醇、氟尿嘧啶、拓扑替康等，这些药物往往对正常机体产生严重的毒副反应，例如肾毒性、肝毒性、神经毒性等。
[0014]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I化合物1.1其中当X为C时R2为L
‑
脯氨酸甲酯R1为硝基、甘氨酸、D
‑
丙氨酸、L
‑
丙氨酸；R2为D
‑
脯氨酸甲酯R1为硝基、甘氨酸、D
‑
丙氨酸、L
‑
丙氨酸。1.2其中当X为N时R2为L
‑
脯氨酸甲酯R1为硝基、甘氨酸、D
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丙氨酸、L
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丙氨酸；R2为D
‑
脯氨酸甲酯R1为硝基、甘氨酸、D
‑
丙氨酸、L
‑
丙氨酸。2.权利要求1任意一项化合物，其选自：(2R)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
硝基苯基)苯磺酰基]吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯(2R)
‑1‑
(4
‑
{4
‑
[(2R)
‑2‑
氨基丙酰胺基]苯基}苯磺酰基)吡咯烷
‑2‑
羧酸(2R)
‑1‑
(4
‑
{4
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙酰胺基]苯基}苯磺酰基)吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯(2R)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
[4
‑
(2
‑
氨基乙酰氨基)苯基]苯磺酰基}吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯(2S)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
硝基苯基)苯磺酰基]吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯(2S)
‑1‑
(4
‑
{4
‑
[(2R)
‑2‑
氨基丙酰胺基]苯基}苯磺酰基)吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯(2S)
‑1‑
(4
‑
{4
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙酰胺基]苯基}苯磺酰基)吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯(2S)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
[4
‑
(2
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氨基乙酰氨基)苯基]苯磺酰基}吡咯...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，肖军海，唐航军，徐阳荣，闫心林，钟武，郑志兵，王晓奎，谢云德，曹瑞源，李行舟，周辛波，李薇，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：