一种索非布韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种索非布韦中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决减少生产流程的问题，提供一种索非布韦中间体的制备方法，所述方法包括将D

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种索非布韦中间体的制备方法，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]索非布韦(Sofosbuvir)是由美国吉利德科学公司研发，2013年经FDA批准上市的一款用于治疗慢性丙肝疾病的新型药物，也是首个不需要联合使用干扰素就能够治疗部分丙肝疾病的药物，也是抗HCV的革命性疗法，索非布韦的出现使得丙肝治愈成为可能。
[0003]索非布韦中间体的化学名为(2R)
‑2‑
脱氧
‑2‑
氟
‑2‑
甲基
‑
D
‑
赤式戊糖酸gamma
‑
内酯3,5
‑
二苯甲酸酯，其结构式如下：
[0004][0005]在专利US20130324709中，公开了以(R)
‑
甘油醛为起始原料，经过Wittig反应与双羟化反应得到二醇，再与二氯亚砜发生反应并通过氧化反应得到硫酸内酯，硫酸内酯和三乙胺三氟化氢反应进行氟化，在盐酸乙醇作用下进行环化反应得到双羟基内酯，双羟基内酯的两个羟基用苯甲酰基进行保护得到中间体式1化合物，其合成路线如下所示：
[0006][0007]在专利CN109438397B中，公开了以化合物(2S,3R)
‑
乙基
‑3‑
((R)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧环戊
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二羟基
‑2‑
甲基丙酸酯为原料制备索非布韦中间体的流程，包括环合反应、氧化反应、氟代反应以及水解反应，其合成路线如下所示：
[0008][0009]从以上专利文献中可以看出其共同存在的缺点是生产步骤繁琐，大规模生产过程中耗费人力物力。
[0010]因此，目前亟需寻找一种反应路线短、易于生产的制备方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种索非布韦中间体的制备方法，解决的问题是如何实现提高产品纯度的制备方法。
[0012]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种索非布韦中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0013]S1：将D
‑
葡萄糖在酸性环境下与二甲胺反应，氮气置换后调节pH并加热，浓缩过滤后重结晶，得到式3化合物；
[0014]S2：将式3化合物溶于有机溶剂，溶液中加入有机碱与苯甲酰氯进行酯化反应生成式2化合物；
[0015]S3：将式2化合物溶于有机溶剂，溶液中加入有机碱与氟化试剂进行氟代反应生成式1化合物。
[0016]总合成路线为：
[0017][0018]式1化合物结构式为：
[0019][0020]式2化合物结构式为：
[0021][0022]式3化合物结构式为：
[0023][0024]式4化合物结构式为：
[0025][0026]本专利技术以D
‑
葡萄糖为起始原料，在无水环境中经过与二甲胺发生反应，加入水进行溶解后再氮气置换，随后加入氧化钙干燥加热，反应完成后降温结晶获得式3化合物，式3化合物在有机溶剂中与3
‑
溴苯甲酰氯发生酯化反应，减压浓缩后得到式2化合物，反应过程中式3化合物3位有个甲基以及邻位存在羰基，造成位阻效应，导致3位羟基保护基团位阻大，不会被保护，而氟代反应中，氟原子位阻小，可以取代，使式2化合物溶解于有机溶剂中，在有机溶剂与与氟化试剂存在下，缓慢滴加氯化亚砜溶液，反应过程中产生了中间化合物式4化合物，无需对式4化合物进行分离，直接在反应体系中完成氟代反应生成式1化合物索非布韦中间体，反应过程简短，无需消耗大量人力物力，减少了生产成本，同时反应过程中未使用过多难以处理的催化剂，降低了后处理难度和对环境的污染。
[0027]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S1步骤中D
‑
葡萄糖需在无水条件下与二甲胺反应，反应溶剂可选用醇类溶液，使用醇类溶剂作为反应环境时副产物较少利于后处理。
[0028]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S1步骤可选用甲醇或乙醇其中一种作为溶剂。作为最优选，选用无水乙醇作为反应溶剂能够增加反应稳定性。
[0029]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S1步骤中氮气置换后加入氧化钙对反应环境进行干燥，减少生成物的含水量，便于后续反应。
[0030]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S2与S3步骤中有机溶液选用二氯甲烷、2
‑
甲基四氢呋喃或丙酮其中一种。作为最优选，使用2
‑
甲基四氢呋喃作为反应溶剂，能够降低副产物生成，便于回收利用。
[0031]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S2与S3步骤中有机碱可选用三乙胺、吡啶或二异丙基氨基锂其中一种。作为最优选，吡啶反应后产物较为容易处理。
[0032]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S3步骤中氟化试剂可选用三乙胺三氢氟酸盐、三乙胺五氢氟酸或[双(2
‑
甲氧基乙基)胺]三氟化硫其中一种。作为最优选，选用三乙胺五氢氟酸作为氟化试剂，危险度相比较低，便于操作生产。
[0033]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S3步骤中催化剂可选用氯化亚砜或磺酰氯其中一种。作为最优选，使用氯化亚砜作为反应催化剂时物料消耗较为完全，能够降低生产成本。
[0034]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S3步骤中催化剂溶剂可选用丙酮或乙腈其中一种。作为最优选，使用丙酮作为催化剂的溶剂安全性较高，易于生成。
[0035]在上述索非布韦中间体的的制备方法中，作为优选，S3步骤中产生的中间化合物式4无需分离直接进行氟代反应。作为最优选，式4中间化合物能够直接与氟化试剂进行氟代反应，减少生产流程，降低成本。
[0036]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0037]1.本专利技术中反应路线简短，无需繁琐的反应过程占用人力物力，降低了生产成本，并且生产工艺简单，利于工业化生产。
[0038]2.本专利技术中所使用的催化剂大多不会产生难以处理的副产物，未使用如三苯基膦、高锰酸钾等污染大且难于处理的催化剂，减少了后处理难度，降低了生产成本。
附图说明
[0039]图1为本专利技术合成路线；
[0040]图2为本专利技术式1化合物结构式；
[0041]图3为本专利技术式2化合物结构式；
[0042]图4为本专利技术式3化合物结构式；
[0043]图5为本专利技术式4化合物结构式。
具体实施方式
[0044]下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明，但是本专利技术并不限于这些实施例。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：S1：将D
‑
葡萄糖在酸性环境下与二甲胺反应，氮气置换后调节pH并加热，浓缩过滤后重结晶，得到式3化合物；S2：将式3化合物溶于有机溶剂，溶液中加入有机碱与苯甲酰氯进行酯化反应生成式2化合物；S3：将式2化合物溶于有机溶剂，溶液中加入有机碱与氟化试剂进行氟代反应生成式1化合物。2.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中D
‑
葡萄糖需在无水条件下与二甲胺反应，反应溶剂可选用醇类溶液。3.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤可选用甲醇或乙醇其中一种作为溶剂。4.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中氮气置换后加入氧化钙对反映环境进行干燥。5.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述S2...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，石利平，何义，庞小召，童林，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：