一种布立西坦中间体制备方法技术

本发明专利技术公开了一种布立西坦中间体制备方法。包括：a、向33%的溴化氢乙酸溶液中加入(R)

【技术实现步骤摘要】
一种布立西坦中间体制备方法


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种布立西坦中间体制备方法。

技术介绍

[0002]布立西坦是抗癫痫药，分有片剂、口服溶液剂和注射剂。布立西坦属于第3代新型抗癫痫药，是抗癫痫药左乙拉西坦(Levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。其被批准作为一款辅助治疗药物用于16岁及以上癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。布立西坦化学名称为：(2S)
‑2‑
[(4R)
‑2‑
氧代
‑4‑
丙基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)]丁酰胺，(R)
‑3‑
(溴甲基)己酸乙酯是制备布立西坦的中间体。
[0003]现有制备(R)
‑3‑
(溴甲基)己酸乙酯的方法都存在不足，如以(R)
‑4‑
丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮为起始原料经33%HBr/AcOH开环后，经后处理制备(R)
‑3‑
(溴甲基)己酸，再用浓盐酸催化和乙醇反应制备(R)
‑3‑
(溴甲基)己酸乙酯。此种方法操作复杂，反应不完全，成本高，污染大。还有以(R)
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丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮为起始原料经TMSBr和乙醇反应制备 (R)
‑3‑
(溴甲基)己酸乙酯。反应纯度低，收率低，后处理繁琐，TMSBr成本高。
[0004]因此，一种路线短，操作简便,纯度高收率较高的布立西坦中间体制备方法成为解决问题的关键。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种布立西坦中间体制备方法，其制备路线短，操作简便,纯度高收率较高。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案，一种布立西坦中间体制备方法，包括：a、将质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于容器一中，再向容器一中加入(R)
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丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)
‑4‑
丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮的质量比为3～6:1；在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤
‑
0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯，再水洗两次；再用碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次，将有机相在35～40℃，真空度≤
‑
0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦关中间体。
[0007]优选的是，在步骤a中，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)
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丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮的质量比为4:1。
[0008]优选的是，在步骤a中，反应温度为45℃，反应时间为6h。
[0009]优选的是，在步骤b中，所述无水乙醇的加入量为(R)
‑4‑
丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮的3～6倍。
[0010]优选的是，在步骤b中，在滴加反应液一的过程中，需将容器二内的反应物温度控制不超过20℃。
[0011]优选的是，在步骤c中， 所述乙酸乙酯的加入量为(R)
‑4‑
丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮的3～6倍；所述水洗时水的加入量为(R)
‑4‑
丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮的2～4倍。
[0012]优选的是，在步骤c中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为8%，所述碳酸氢钠水溶液的加入量为(R)
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丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮的3～6倍。
[0013]本专利技术的有益效果是：制备路线短，操作简便,纯度高收率较高。
具体实施方式
[0014]下面对专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
[0015]实施例1a、将1140g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入200g(R)
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丙基
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二氢呋喃
‑2‑
酮；在45℃下进行搅拌反应，反应6h，获得反应液一；b、将800ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至15℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在18℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；c、再将反应液二在35℃，真空度≤
‑
0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入800ml乙酸乙酯，再每次再用600ml水洗两次；再用800ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再600ml水洗一次，将有机相在38℃，真空度≤
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0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
[0016]实施例2a、将380g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于1L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)
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丙基
‑
二氢呋喃
‑2‑
酮；在75℃下进行搅拌反应，反应3h，获得反应液一；b、将400ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至10℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在15℃。滴加完毕后，升温至35℃，反应4h，获得反应液二；c、再将反应液二在35℃，真空度≤
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0.1Mpa下浓缩至无馏分；加入400ml乙酸乙酯，再每次再用300ml水洗两次；再用400ml质量分数为8%碳酸氢钠水溶液洗一次，再300ml水洗一次，将有机相在35℃，真空度≤
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0.1Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。
[0017]实施例3a、将300g质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于2L三口瓶中，开启搅拌，再加入100g(R)
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丙基
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二氢呋喃
‑2‑
酮；在40℃下进行搅拌反应，反应7h，获得反应液一；b、将300ml的无水乙醇置于3L四口瓶中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5℃，再将反应液一滴加入容器二中，在过程中，需将容器二内的反应物温度控制在0℃。滴加完毕后，升温至40℃，反应3.5h，获得反应液二；c、再将反应液二在30℃，真空度≤
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0.2Mpa下浓缩至无馏分；加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布立西坦中间体制备方法,包括：a、将质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液置于容器一中，再向容器一中加入(R)
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丙基
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二氢呋喃
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酮，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)
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丙基
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二氢呋喃
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酮的质量比为3～6:1；在40～80℃下进行搅拌反应，反应3～7h，获得反应液一；b、将无水乙醇置于容器二中，开启搅拌，再将装有无水乙醇的容器二置于冰水浴中，使其降温至5～15℃，再将反应液一滴加入容器二中，滴加完毕，升温至30～40℃，反应3.5～4.5h，获得反应液二；c、再将反应液二在30～40℃，真空度≤
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0.08Mpa下浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯，再水洗两次；再用碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次，将有机相在35～40℃，真空度≤
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0.08Mpa下浓缩至无馏分，即得所述布立西坦中间体。2.根据权利要求1所述的布立西坦中间体制备方法，其特征在于：在步骤a中，所述质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液与(R)
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丙基
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二氢呋喃
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【专利技术属性】
技术研发人员：闫东辉，苏瑞飞，贾新磊，杨可，
申请(专利权)人：天津辰欣药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：