一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用技术

一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用，该制备方法包括以下步骤：将两性离子单体、NHSMA、光引发剂、交联剂、以及前药溶解于溶剂中得到第一溶液，所述第一溶液经紫外光照得到第一水凝胶；第一水凝胶浸泡于酪胺溶液中一定时间后得到第二水凝胶；第二水凝胶浸泡于辣根过氧化氢酶溶液或者酪氨酸酶溶液一定时间后得到所述两性离子水凝胶。本发明专利技术制得的两性离子水凝胶不仅能够在关节环境内缓慢地释放透明质酸

【技术实现步骤摘要】
一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用


[0001]本专利技术涉及高分子功能材料领域，具体涉及能够实现骨关节炎靶向治疗的透明质酸
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对乙 酰氨基酚前药、基于该前药且能够在骨关节环境中缓慢释放该前药的两性离子水凝胶，以及 该两性离子水凝胶的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]骨关节炎(OA)是最常见的关节炎形式，可以影响身体的较大和较小的关节，包括手、 脚、背部、髋部、膝盖和脊柱。骨关节炎会引起关节软骨的降解，使得关节软骨失去其力学 承载、关节润滑的功能，无论是健康关节还是病理环境下的关节，其中的关节软骨都是长期 处于剪切力的作用下。
[0003]为治疗骨关节炎，通常利用凝胶类产品放入关节环境中，持续向关节腔和周围组织提供 治疗剂以缓解、治疗骨关节炎。专利CN107427584A公开了一种关节脂肪垫制剂，其制剂可 以是凝胶、植入物、丝纤蛋白水凝胶、微球或纳米球，且优选采用包含透明质酸的凝胶，同 时，其治疗剂选自甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂(NSAID)、抗炎性细胞因子、抗代谢物、N
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甲基
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D
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天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、阿片剂、环加氧酶
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2(COX2) 抑制剂及其组合。该凝胶虽然能够在关节环境中持续释放治疗剂，然而，这类治疗剂在关节 环境中呈游离状，容易被带走，发挥的治疗效果有限。
[0004]不仅如此，传统的用于骨关节炎治疗的水凝胶类材料主要是通过剪切变稀作用实现其可 注射性，因此这种可注射材料如何在关节环境中应对普遍存在的剪切力同样成为亟待解决的 问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的在于提供一种前药，该前药能够与两性离子单体反应、通过紫外光交 联接枝到两性离子水凝胶上，更加稳定地存在于关节腔内并缓慢地释放以提供更好的治疗效 果，同时通过透明质酸的靶向作用实现炎症的靶向治疗。
[0006]上述目的通过下述技术方案实现：
[0007]一种前药，所述前药具有式I所示的结构：
[0008][0009]本技术方案中，将透明质酸钠和对乙酰氨基酚按照一定比例反应合成得到透明质酸
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对乙 酰氨基酚(HA
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PA)前药，其能够通过紫外光交联接枝到两性离子水凝胶上。透明质酸、对 乙酰氨基酚接枝在水凝胶上后，能够在关节环境中持续缓慢释放，相较于传统的小分子、游 离状的透明质酸、对乙酰氨基酚对骨关节炎的治疗效果更好。
[0010]在验证试验中，通过比较HA
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PA前药、以及接枝有该前药的两性离子水凝胶的细胞毒性， 发现HA
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PA前药与对应的水凝胶均具有良好的细胞相容性，两者对细胞的生长没有不利的影 响，并且，接枝在两性离子水凝胶上，不会影响两性离子水凝胶、透明质酸、对乙酰氨基酚 对关节的润滑和抗炎功能。
[0011]本专利技术的另一个目的在于提供一种基于前述任一种前药的两性离子水凝胶的制备方法， 该制备方法不会影响两性离子水凝胶和透明质酸的关节润滑和抗炎功能，还能够有效地提高 水凝胶的力学性能，同时，该制备方法易于实施，不需要特殊的设备，易于实现批量生产与 应用推广。
[0012]上述目的通过下述技术方案实现：
[0013]两性离子水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0014]将两性离子单体、NHSMA、光引发剂、交联剂、以及权利要求1所述的前药溶解于溶剂 中得到第一溶液，所述第一溶液经紫外光照得到第一水凝胶；
[0015]所述第一水凝胶浸泡于酪胺溶液中一定时间后得到第二水凝胶；
[0016]所述第二水凝胶浸泡于辣根过氧化氢酶溶液或者酪氨酸酶溶液一定时间后得到所述两性 离子水凝胶；
[0017]其中，所述两性离子单体为SBMA、CBMA或MPC。
[0018]本技术方案中，将HA
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PA前药、两性离子单体、甲基丙烯酰N
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羟基琥珀酰亚胺单体 (NHSMA)、光引发剂和交联剂充分溶解于溶剂，例如去离子水或超纯水中，通过紫外光照 得到第一水凝胶，将HA
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PA前药接枝在两性离子单体上。
[0019]接下来，将制备的第一水凝胶浸泡于酪胺溶液中一定时间后，浸泡于去离子水中一段时 间以去除未反应的酪胺分子。通过将第一水凝胶浸泡于酪胺溶液中，利用酪胺基团修饰第一 水凝胶得到酪胺修饰的第二水凝胶。随后，再将第二水凝胶浸泡于辣根过氧化氢酶(HRP) 溶液或者酪氨酸酶溶液中，得到表面具有辣根过氧化氢酶或酪氨酸酶的两性离子水凝胶。
[0020]当该两性离子水凝胶用于骨关节环境中时，由于骨关节环境中过氧化氢处于过表达状态， 浓度高于生理浓度，因此，骨关节环境中的过氧化氢能够与辣根过氧化氢酶或酪氨酸酶共同 作用，生物催化两性离子水凝胶上修饰的酪胺基团，从而使得两性离子水凝胶在关节腔内二 次酶交联以提高两性离子水凝胶的力学性能。
[0021]以两性离子单体为SBMA为例，HA
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PA前药接枝在SBMA上后形成第一水凝胶(式II)， 第一水凝胶在浸泡了酪胺溶液一段时间后，得到酪胺基团修饰的第二水凝胶(式V)，第二水 凝胶在浸泡了HRP溶液或者酪氨酸酶溶液后得到两性离子水凝胶，后者在关节腔内能够二次 酶交联以提高水凝胶的力学性能。
[0022][0023]在本技术方案中，两性离子单体优选采用SBMA、CBMA或MPC。在一个或多个实施例 中，也可以采用其他的两性离子单体。
[0024]在一个或多个实施例中，将透明质酸
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对乙酰氨基酚前药配制成0.5～2wt％的第二溶液， 将两性离子单体、NHSMA、光引发剂和交联剂混合得到单体溶液，再将第二溶液和单体溶液 等体积混合。
[0025]在部分优选的实施例中，第一水凝胶在酪胺溶液中浸泡12～48小时，优选地，浸泡18～24 小时。在一个或多个实施例中，第二水凝胶在辣根过氧化氢酶溶液或者酪氨酸酶溶液浸泡 12～48小时，优选地，浸泡20～30小时。
[0026]进一步地，所述NHSMA与两性离子单体的摩尔比为1：10～1：20，所述两性离子单体的体 积摩尔浓度为1～4M。
[0027]进一步地，所述前药的含量为0.5～2.0wt％。
[0028]进一步地，所述交联剂为PEGDA，所述光引发剂为I2959。
[0029]进一步地，所述前药的制备包括以下步骤：
[0030]将透明质酸钠溶解后加入4
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二甲氨基吡啶和N，N
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二环己基碳酰二亚胺反应一段时间后， 向反应液中加入对乙酰氨基酚继续反应，反应结束后透析、冻干得到所述前药。
[0031]本技术方案中，将透明质酸钠(HA)加入二甲亚砜和水的混合溶剂中，二甲亚砜和水的 体积比为1∶1，在60℃下搅拌至完全溶解。之后，向透明质酸钠溶液中加入4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种前药，其特征在于，所述前药具有式I所示的结构：2.两性离子水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将两性离子单体、NHSMA、光引发剂、交联剂、以及权利要求1所述的前药溶解于溶剂中得到第一溶液，所述第一溶液经紫外光照得到第一水凝胶；所述第一水凝胶浸泡于酪胺溶液中一定时间后得到第二水凝胶；所述第二水凝胶浸泡于辣根过氧化氢酶溶液或者酪氨酸酶溶液一定时间后得到所述两性离子水凝胶；其中，所述两性离子单体为SBMA、CBMA或MPC。3.根据权利要求2所述的两性离子水凝胶的制备方法，其特征在于，所述NHSMA与两性离子单体的摩尔比为1∶10～1∶20，所述两性离子单体的体积摩尔浓度为1～4M。4.根据权利要求2所述的两性离子水凝胶的制备方法，其特征在于，所述前药的含量为0.5～2.0wt％。5.根据权利要求2所述的两性离子水凝胶的制备方法，其特征在于，所述交联剂为PEGDA，所述光引发剂为I2959。6.根据权利要求2～5中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢婧，俞鹏，李建树，秦萌，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：