【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可切断的DNA编码化文库
[0001]本专利技术涉及在DNA链中包含可切断的部位的DNA编码化文库。
技术介绍
[0002]所谓化合物文库，是将医药品候选化合物等有可能具有特定活性的化合物系统性地集合而成的化合物衍生物组。该化合物文库在大多情况下是基于组合化学合成技术和方法论而合成的。所谓组合化学，是用于将基于组合论列举并设计出的一系列化合物文库通过系统性的合成途径而高效地合成出多种的实验方法及与其相关的研究领域。
[0003]作为基于组合化学的化合物文库的一种，有DNA编码化文库。以下，将DNA编码化文库适当省略为DEL。在DEL中，对经文库化的各化合物附加DNA的标签。DNA的标签以能鉴定各化合物的各结构的方式设计了序列，作为化合物的标记而发挥功能(专利文献1至3)。
[0004]就以往已知的DEL的DNA链结构而言，双链和发夹链这两种是代表性的。
[0005]以下，对双链DEL和发夹链DEL的概要及优点缺点进行概述。
[0006](1)发夹链DEL
[0007]采用发夹链DNA的DEL是使用发夹型DNA作为起始原料(头片段)合成的，所述发夹型DNA是互补的2条DNA链连接而成的单链结构，并且具有用于导入各种构筑单元(building block)的官能团(专利文献3、非专利文献1及2)。
[0008](A)优点
[0009](a)可使用短的DNA标签。
[0010]本方法中，在大多情况下，使用了具有2mer的粘性末端的9～13mer程度的较短的双链...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)表示的化合物，[化学式33]式(I)中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，其中，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，LP为环部位，L为接头，D为反应性官能团；所述化合物在E、F或LP中的至少任意1个部位具有至少1个可选择性地切断的部位。2.用于制备化合物文库的头片段的组合物，其包含权利要求1所述的化合物。3.用于制备DNA编码化文库的头片段的组合物，其包含权利要求1所述的化合物。4.式(I)表示的化合物，[化学式34]式(I)中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，其中，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，LP为环部位，L为接头，D为反应性官能团；所述化合物在E、F或LP中的至少任意1个部位具有至少1个可选择性地切断的部位，并且，所述化合物用作化合物文库的头片段。5.式(I)表示的化合物，[化学式35]
式(I)中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，其中，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，LP为环部位，L为接头，D为反应性官能团；所述化合物在E、F或LP中的至少任意1个部位具有至少1个可选择性地切断的部位，并且，所述化合物用作DNA编码化文库的头片段。6.化合物文库的头片段，其为式(I)表示的化合物，[化学式36]式(I)中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，其中，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，LP为环部位，L为接头，D为反应性官能团；并且，在E、F或LP中的至少任意1个部位具有至少1个可选择性地切断的部位。7.DNA编码化文库的头片段，其为式(I)表示的化合物，[化学式37]式(I)中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，其中，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，LP为环部位，
L为接头，D为反应性官能团；并且，在E、F或LP中的至少任意1个部位具有至少1个可选择性地切断的部位。8.式(II)表示的化合物，[化学式38]式(II)中，X及Y为寡核苷酸链，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，其中，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，LP为环部位，L为接头，D为来自反应性官能团的2价基团，Sp为键或2官能性间隔基团，An为由至少1个构筑单元构成的部分结构；所述化合物中，X与Y具有至少一部分能形成双股链的序列，X以5
‘
末端与E结合，Y以3
‘
末端与F结合，在E、F或LP中的至少任意1个部位具有至少1个可选择性地切断的部位。9.如权利要求8所述的化合物，其由式(III)表示，An
‑
Sp
‑
C
‑
Bn(III)式(III)中，An及Sp表示与权利要求8相同的含义，Bn表示由寡核苷酸链X和寡核苷酸链Y形成的双链寡核苷酸标签，C为式(I)，[化学式39]式(I)中，E、LP、L、D及F表示与权利要求8相同的含义，其中，D与An直接结合，或者介由2
官能性间隔基团而结合，E和F结合于双链寡核苷酸标签Bn的各个对应的末端侧。10.如权利要求8或9所述的化合物，其中，An与权利要求8相同，并且为由n个构筑单元α1～αn(n为1～10的整数)构建的部分结构，Bn为由寡核苷酸链X和寡核苷酸链Y形成的双链寡核苷酸标签，并且为含有包含能鉴定An的结构的碱基序列的寡核苷酸的部分结构。11.如权利要求1、4、5、8～10中任一项所述的化合物，其中，LP为由(LP1)p
‑
LS
‑
(LP2)q表示的环部位，LS为选自以下的(A)至(C)所记载的化合物组中的部分结构，(A)核苷酸，(B)核酸类似物，(C)可具有取代基的C1～14的3价基团；LP1为从以下的(1)及(2)所记载的化合物组中单独或不同地选择p个的各部分结构，(1)核苷酸，(2)核酸类似物；LP2为从以下的(1)及(2)所记载的化合物组中单独或不同地选择q个的各部分结构，(1)核苷酸，(2)核酸类似物；p与q的总数为0～40。12.如权利要求11所述的化合物，其中，p与q的总数为2～20。13.如权利要求11所述的化合物，其中，p与q的总数为2～10。14.如权利要求11所述的化合物，其中，p与q的总数为2～7。15.如权利要求11所述的化合物，其中，p与q的总数为0。16.如权利要求11～15中任一项所述的化合物，其中，LP1、LP2及LS各自为从以下的结构中单独或不同地选择的结构，(A)核苷酸；或者(B)将以下的(B11)至(B15)作为必要条件的核酸类似物，(B11)具有磷酸(或相当部位)及羟基(或其相当部位)，(B12)由碳、氢、氧、氮、磷或硫构成，(B13)分子量为142至1500，(B14)残基间原子数为3～30，(B15)残基间的原子的结合方式全部为单键，或者，包含1至2个双键且其余为单键。17.如权利要求11～16中任一项所述的化合物，其中，LP1、LP2及LS各自为从以下的结构中单独或不同地选择的结构，(A)核苷酸；或者(B)将以下的(B21)至(B25)作为必要条件的核酸类似物，(B21)具有磷酸及羟基，(B22)由碳、氢、氧、氮或磷构成，
(B23)分子量为142至1000，(B24)残基间原子数为3～15，(B25)残基间的原子的结合方式全部为单键。18.如权利要求11～17中任一项所述的化合物，其中，LP1、LP2及LS各自为从以下的结构中单独或不同地选择的结构，(A)核苷酸；或者(B)将以下的(B31)至(B35)作为必要条件的核酸类似物，(B31)具有磷酸及羟基，(B32)由碳、氢、氧、氮或磷构成，(B33)分子量为142至700，(B34)残基间原子数为4～7，(B35)残基间的原子的结合方式全部为单键。19.如权利要求11～18中任一项所述的化合物，其中，LP1及LP2各自为以下的任一者，(B41)d
‑
Spacer，(B5)聚亚烷基二醇磷酸酯。20.如权利要求11～19中任一项所述的化合物，其中，LP1及LP2各自为二乙二醇磷酸酯或三乙二醇磷酸酯。21.如权利要求11～20中任一项所述的化合物，其中，LP1及LP2各自为三乙二醇磷酸酯。22.如权利要求11～19中任一项所述的化合物，其中，LP1及LP2各自为d
‑
Spacer。23.如权利要求11～18中任一项所述的化合物，其中，LP1及LP2各自为核苷酸。24.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为式(a)～式(g)中的任一者，[化学式40]式中，*是指与接头的结合位置，**是指与LP1或LP2的结合位置，R为氢原子或甲基。
25.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为式(h)：[化学式41]式(h)中，*是指与接头的结合位置，**是指与LP1或LP2的结合位置。26.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为聚亚烷基二醇磷酸酯。27.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为式(i)～式(k)：[化学式42]式中，n1、m1、p1及q1各自独立地为1～20的整数，*是指与接头的结合位置，**是指与LP1或LP2的结合位置。28.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为式(l)：[化学式43]式(l)中，*是指与接头的结合位置，**是指与LP1或LP2的结合位置。29.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为(B42)、(B43)或(B44)中的任一者，(B42)Amino C6 dT，(B43)mdC(TEG
‑
Amino)，(B44)Uni
‑
Link(商标注册)氨基改性剂。30.如权利要求11～23中任一项所述的化合物，其中，LS为核苷酸。31.如权利要求11～15及19～23中任一项所述的化合物，其中，LS为(C)可具有取代基的C1～14的3价基团，(C)为以下的结构中的任一者，(1)可具有取代基且可被1～3个杂原子取代的C1～10脂肪族烃，(2)可具有取代基的C6～14芳香族烃，(3)可具有取代基的C2～9芳香族杂环，或(4)可具有取代基的C2～9非芳香族杂环。
32.如权利要求11～15及19～23中任一项所述的化合物，其中，LS为(C)可具有取代基的C1～14的3价基团，(C)为以下的结构中的任一者，(1)可具有取代基的C1～6脂肪族烃，(2)可具有取代基的C6～10芳香族烃，或(3)可具有取代基的C2～5芳香族杂环。33.如权利要求11～15及19～23中任一项所述的化合物，其中，LS为(C)可具有取代基的C1～14的3价基团，(C)为以下的结构中的任一者，(1)C1～6脂肪族烃，(2)苯，或(3)C2～5含氮芳香族杂环，其中，所述(1)～(3)是未经取代的，或者可以被从取代基组ST1中单独或不同地选择的1～3个取代基取代，取代基组ST1为由C1～6烷基、C1～6烷氧基、氟原子及氯原子构成的组，其中，在取代基组ST1对脂肪族烃进行取代的情况下，不从取代基组ST1中选择烷基。34.如权利要求11～15及19～23中任一项所述的化合物，其中，LS为(C)可具有取代基的C1～14的3价基团，(C)为以下的结构中的任一者，(1)C1～6烷基，或(2)未经取代或者被1个或2个C1～3烷基或C1～3烷氧基取代的苯。35.如权利要求11～15及19～23中任一项所述的化合物，其中，LS为(C)可具有取代基的C1～14的3价基团，(C)为以下的结构：(1)C1～6烷基。36.如权利要求1、4、5、8～35中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，E及F的链长各自为3至40。37.如权利要求1、4、5、8～36中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，E及F的链长各自为4至30。38.如权利要求1、4、5、8～37中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，E及F的链长各自为6至25。39.如权利要求1、4、5、8～38中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，E与F的双股链寡核苷酸为突出末端。40.如权利要求39所述的化合物，其中，所述突出末端的突出部为2个碱基以上的长度。41.如权利要求1、4、5、8～38中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核苷酸或核酸类似物构成的寡聚物，E与F包含彼此互补的碱基序列，形成双股链寡核苷酸，E与F的双股链寡核苷酸为平滑末端。42.如权利要求1、4、5、8～41中任一项所述的化合物，其中，E与F中包含的、彼此互补的
碱基序列的链长各自为3个碱基以上。43.如权利要求1、4、5、8～42中任一项所述的化合物，其中，E与F中包含的、彼此互补的碱基序列的链长各自为4个碱基以上。44.如权利要求1、4、5、8～43中任一项所述的化合物，其中，E与F中包含的、彼此互补的碱基序列的链长各自为6个碱基以上。45.如权利要求1、4、5、8～44中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核苷酸构成的寡聚物。46.如权利要求1、4、5、8～45中任一项所述的化合物，其中，核苷酸为核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。47.如权利要求1、4、5、8～46中任一项所述的化合物，其中，核苷酸为脱氧核糖核苷酸。48.如权利要求1、4、5、8～47中任一项所述的化合物，其中，核苷酸为脱氧腺苷、脱氧鸟苷、胸苷、或脱氧胞苷。49.如权利要求1、4、5、8～44中任一项所述的化合物，其中，E及F各自独立地为由核酸类似物构成的寡聚物。50.如权利要求1、4、5、8～49中任一项所述的化合物，其中，L为：(1)可具有取代基且可被1～3个杂原子取代的C1～20脂肪族烃，或者(2)可具有取代基的C6～14芳香族烃。51.如权利要求1、4、5、8～50中任一项所述的化合物，其中，L为可具有取代基的C1～6脂肪族烃、可被1个或2个氧原子取代的C1～6脂肪族烃、或者可具有取代基的C6～10芳香族烃。52.如权利要求1、4、5、8～51中任一项所述的化合物，其中，L为可经取代基组ST1取代的C1～6脂肪族烃、或可经取代基组ST1取代的苯，其中，取代基组ST1为由C1～6烷基、C1～6烷氧基、氟原子及氯原子构成的组，其中，在取代基组ST1对脂肪族烃进行取代的情况下，不从取代基组ST1中选择烷基。53.如权利要求1、4、5、8～52中任一项所述的化合物，其中，L为：C1～6烷基；或者，未经取代或者被1个或2个C1～3烷基或C1～3烷氧基取代的苯。54.如权利要求1、4、5、8～53中任一项所述的化合物，其中，L为C1～6烷基。55.如权利要求1、4、5、8～54中任一项所述的化合物，其中，D的反应性官能团为能构成C
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C、氨基、醚、羰基、酰胺、酯、脲、硫醚、二硫醚、亚砜、磺酰胺、或磺酰基键的反应性官能团。56.如权利要求1、4、5、8～55中任一项所述的化合物，其中，D的反应性官能团为具有离去基团的C1烃、氨基、羟基、羰基的前体、硫醇基、或醛基。57.如权利要求1、4、5、8～56中任一项所述的化合物，其中，D的反应性官能团为具有卤素原子的C1烃、具有磺酸系离去基团的C1烃、氨基、羟基、羧基、卤代羧基、硫醇基、或醛基。58.如权利要求1、4、5、8～57中任一项所述的化合物，其中，D的反应性官能团为
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CH2Cl、
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CH2Br、
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CH2OSO2CH3、
‑
CH2OSO2CF3、氨基、羟基、或羧基。59.如权利要求1、4、5、8～58中任一项所述的化合物，其中，D的反应性官能团为伯氨基。60.如权利要求1、4、5、8～59中任一项所述的化合物，其中，可选择性地切断的部位是并非脱氧腺苷、脱氧鸟苷、胸苷、及脱氧胞苷中的任一者的脱氧核糖核苷。
61.如权利要求1、4、5、8～60中任一项所述的化合物，其中，可选择性地切断的部位为脱氧尿苷、溴脱氧尿苷、脱氧肌苷、8
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羟基脱氧鸟苷、3
‑
甲基
‑2’‑
脱氧腺苷、N6
‑
桥亚乙烯基
‑2’‑
脱氧腺苷、7
‑
甲基
‑2’‑
脱氧鸟苷、2
’‑
脱氧黄苷、或5,6
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二羟基
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5,6二氢脱氧胸苷。62.如权利要求1、4、5、8～61中任一项所述的化合物，其中，可选择性地切断的部位为脱氧尿苷或脱氧肌苷。63.如权利要求1、4、5、8～62中任一项所述的化合物，其中，可选择性地切断的部位为脱氧尿苷。64.如权利要求1、4、5、8～62中任一项所述的化合物，其中，可选择性地切断的部位为脱氧肌苷。65.如权利要求1、4、5、8～59中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹羽雅俊，德川宗史，林田润，深野一，
申请(专利权)人：日产化学株式会社，
类型：发明
国别省市：
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