一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术属于生物材料技术领域，具体涉及一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的葡萄糖响应型胰岛素递送系统，包括药物载体和包载于所述药物载体中的药物活性组分；所述药物载体为组氨酸短肽和金属离子发生配位反应形成的组氨酸短肽

【技术实现步骤摘要】
一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物材料
，具体涉及一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种以血糖升高为主要病理特征的慢性疾病，当血糖长期处于不受控制的状态时，会对身体的许多器官造成严重损害，特别是神经和血管。
[0003]在糖尿病的临床治疗中，直接注射胰岛素(Ins)或Ins类似物是流行和标准的方法，Ins或Ins类似物是一种多肽激素，通过促进肝脏、脂肪和骨骼肌细胞中的葡萄糖代谢来降低血糖水平。虽然已经开发了各种装置，包括Ins注射器和Ins笔，以便于患者自我注射Ins，但长期每天需要注射会带来巨大的痛苦和不便，这导致大多数糖尿病患者的依从性较低。更严重的是，患者很难控制注射Ins的剂量，过量或不足的注射会导致严重的治疗结果。
[0004]在人体中，胰腺β细胞分泌的Ins对血糖水平有很高的反应。通过为Ins注射葡萄糖响应性递送载体来模拟人的胰腺功能，可以实时准确地调整血糖水平，实现对正常血糖的长期安全个体化治疗。目前，已经开发了多种葡萄糖响应载体，主要依赖于葡萄糖对葡萄糖敏感基序的识别或亲和力，具体包括基于葡萄糖结合蛋白的响应载体、基于苯基硼酸(PBA)的响应载体和基于葡萄糖氧化酶(GOx)的响应载体。在这些响应载体体系中，基于GOx的响应载体体系因其对葡萄糖的超高专一性和对血糖水平的高度敏感性而受到特别的关注。
[0005]在生理条件下，葡萄糖响应载体进入体内后会面临多重挑战，如体液的缓冲，蛋白酶的降解以及负责清除异物的免疫细胞。此外，作为蛋白质，GOx和Ins的四级结构对其活性至关重要，但在装载和传递过程中GOx和Ins的四级结构对微环境的变化非常脆弱。因此，要实现对血糖变化的快速响应，并且延长Ins在一次注射中的释放时间，仍然充满挑战。
[0006]目前葡萄糖响应载体包覆的胰岛素还不能实现延长Ins在一次注射中的释放时间的目标。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统及其制备方法和应用，本专利技术提供的葡萄糖响应型胰岛素递送系统不仅能快速降血糖，而且能实现一次注射胰岛素药物缓慢释放的效果。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统，包括药物载体和包载于所述药物载体中的药物活性组分；所述药物载体为组氨酸短肽和金属离子发生配位反应形成的组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物；所述药物活性组分包括葡萄糖氧化酶和胰岛素。
[0010]优选的，所述药物活性组分还包括过氧化氢酶。
[0011]优选的，所述葡萄糖氧化酶和胰岛素的质量比为(0.001～1.5):(0.001～1.5)。
[0012]优选的，所述葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和胰岛素的质量比为(0.001～1.5):
(0.001～6):(0.001～1.5)。
[0013]优选的，所述葡萄糖响应型胰岛素递送系统的粒径为140～170nm。
[0014]本专利技术提供了上述技术方案所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统的制备方法，包括以下步骤：
[0015]将组氨酸短肽、葡萄糖氧化酶和胰岛素溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
[0016]将所述混合溶液、表面活性剂的缓冲溶液和金属盐混合进行配位反应，得到所述葡萄糖响应型胰岛素递送系统。
[0017]优选的，所述组氨酸短肽、葡萄糖氧化酶和胰岛素的质量比为1:(0.001～1.5):(0.001～1.5)。
[0018]优选的，所述混合溶液的原料还包括过氧化氢酶，所述组氨酸短肽、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和胰岛素的质量比为1:(0.001～1.5):(0.001～6):(0.001～1.5)。
[0019]优选的，所述组氨酸短肽为3～12个组氨酸聚合的短肽；所述组氨酸短肽和金属盐的质量比为(2～10):1。
[0020]本专利技术提供了上述技术方案所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统或上述技术方案所述的制备方法制备得到的葡萄糖响应型胰岛素递送系统在制备治疗型糖尿病药物中的应用。
[0021]本专利技术提供了一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统，包括药物载体和包载于所述药物载体中的药物活性组分；所述药物载体为组氨酸短肽和金属离子发生配位反应形成的组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物；所述药物活性组分包括葡萄糖氧化酶和胰岛素。本专利技术提供的葡萄糖响应型胰岛素递送系统以组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物作为药物载体包载葡萄糖氧化酶和胰岛素，不仅能够实现药物活性组分中胰岛素的高负载量，在包载以及递送过程中保持了GOx和Ins的生物活性，因此能够实现对葡萄糖的快速灵敏响应；而且由于组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物具有高灵敏的pH响应特性，当葡萄糖含量过高时，葡萄糖氧化酶大量氧化葡萄糖生成葡萄糖酸，随着葡萄糖酸含量增加，pH值降低，组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物解体，实现在高血糖水平下快速释放Ins，而在正常葡萄糖水平下，组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物稳定包载Ins，Ins仅能够缓慢释放，使患者不会有出现低血糖的风险；同时实现依次注射后体内Ins的延长释放，极大的缓解糖尿病患者每天打针的痛苦。由实施例的数据表明，本专利技术提供的葡萄糖响应型胰岛素递送系统1次给药能够保持约5～10天的正常血糖状态，能够应用于葡萄糖介导的胰岛素经皮给药T1D治疗中，有望在糖尿病的治疗方面获得广泛应用。
[0022]进一步的，在本专利技术中所述药物活性组分还包括过氧化氢酶。本专利技术进一步在药物活性组分中添加过氧化氢酶，能够将GOx酶解的过氧化氢产物进一步分解为水和氧气，有效避免注射部位的炎症损伤。
[0023]本专利技术提供了上述技术方案所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统的制备方法，包括以下步骤：将组氨酸短肽、葡萄糖氧化酶和胰岛素溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；将所述混合溶液、表面活性剂的缓冲溶液和金属盐混合进行配位反应，得到所述葡萄糖响应型胰岛素递送系统。本专利技术提供的制备方法，采用“一步法”在组氨酸短肽和金属离子发生配位反应的同时成功通过共组装将所述药物活性组分葡萄糖氧化酶和胰岛素包载于药物载体中，制备方法简单，操作便捷，快速温和，适用于工业化生产。
附图说明
[0024]图1为本专利技术实施例1提供的制备葡萄糖响应型胰岛素递送系统的流程图；
[0025]图2为本专利技术实施例1和2、对比例1和2制备的产品通过动态光散射法测定的粒度分布图；
[0026]图3为实施例2制备的HmA@GOx&Ins纳米颗粒的pH响应曲线；
[0027]图4为实施例2制备的HmA@GOx&Ins纳米颗粒的血糖响应曲线；
[0028]图5为实施例2制备的HmA@GOx&Ins纳米颗粒每小时交替使用高血糖和正常血糖时胰岛素释本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种葡萄糖响应型胰岛素递送系统，其特征在于，包括药物载体和包载于所述药物载体中的药物活性组分；所述药物载体为组氨酸短肽和金属离子发生配位反应形成的组氨酸短肽
‑
金属配位聚合物；所述药物活性组分包括葡萄糖氧化酶和胰岛素。2.根据权利要求1所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统，其特征在于，所述药物活性组分还包括过氧化氢酶。3.根据权利要求1所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统，其特征在于，所述葡萄糖氧化酶和胰岛素的质量比为(0.001～1.5):(0.001～1.5)。4.根据权利要求2所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统，其特征在于，所述葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和胰岛素的质量比为(0.001～1.5):(0.001～6):(0.001～1.5)。5.根据权利要求1～4任一项所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统，其特征在于，所述葡萄糖响应型胰岛素递送系统的粒径为140～170nm。6.权利要求1所述的葡萄糖响应型胰岛素递送系统的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娜，周思洁，
申请(专利权)人：国科温州研究院温州生物材料与工程研究所，
类型：发明
国别省市：