一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用，该二芳基硫代乙内酰脲类化合物为具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1为H或甲基；制备方法包括：将化合物I

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，当与雄激素(如睾酮和二氢睾酮等)结合后，AR从热休克蛋白形成的复合体中被释放出来，进行磷酸化反应，形成二聚体，并转移到细胞核内，结合到与它相关的DNA片段上，从而刺激其目标基因的转录。配体结合所激活的雄激素受体的转录活性由共活化子(co
‑
activators)的蛋白质协调而完成。AR拮抗剂的主要作用是直接阻止睾酮或二氢睾酮与雄激素受体结合，阻断雄激素对细胞的作用，起到抗雄激素和抑制细胞增长的作用，最终促使细胞凋亡，达到治疗前列腺癌的重要作用。由Medivation和 Astellas公司开发的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)己获批上市。
[0003]鉴于雄激素受体拮抗剂的重要作用，开发适用作治疗药物的雄激素受体拮抗剂显得尤为重要。一般的，作为药物活性成分的化合物需要在以下方面具有优良的性质：生物活性、安全性、生物利用度、稳定性等。本专利技术提供了一种结构新颖的用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抗肿瘤效果，具有上述优良的性质。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的就是提供一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：<br/>[0006]一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，包括具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，R1为H或甲基。
[0009]进一步地，所述的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐中的至少一种。
[0010]进一步地，所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物选自如下化合物中的至少一种：
[0011][0012]一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013][0014]S1：将化合物I
‑
1与多聚甲醛经羟基化反应制得化合物I
‑
2；
[0015][0016]S2：将化合物I
‑
2与二氯亚砜经氯化反应制得化合物I
‑
3；
[0017]S3：将化合物I
‑
3与磷酸二苄酯钠盐经酯化反应制得化合物I
‑
4；
[0018]S4：将化合物I
‑
4在Pd/C催化下与氢气经氢化脱苄基反应制得化合物I；
[0019]所述的药学上可接受的盐的制备方法包括：将化合物I与金属氢氧化物进行反应得到。
[0020]进一步地，步骤S1中，所述的羟基化反应中，化合物I
‑
1与多聚甲醛的摩尔比为1:(4
‑
6)，反应溶剂包括碳酸钠的乙醇溶液，化合物I
‑
1与碳酸钠的摩尔比为 1:(1
‑
2)，反应温度为80
‑
85℃，反应时间为1
‑
3h。
[0021]进一步地，步骤S2中，所述的氯化反应中，化合物I
‑
2与二氯亚砜的投料比为2
‑
3mmol化合物I
‑
2/1mL二氯亚砜，反应溶剂包括二氯甲烷或N,N
‑
二甲基甲酰胺的一种或两种
混合，反应温度为60
‑
65℃，反应时间为1
‑
3h。
[0022]进一步地，步骤S3中，所述的酯化反应中，化合物I
‑
3与磷酸二苄酯钠盐的投料比为1:(1
‑
1.5)，反应溶剂包括碳酸钠的乙腈溶液，化合物I
‑
3与碳酸钠的摩尔比为1:(1.5
‑
2.5)，反应温度为80
‑
85℃，反应时间为6
‑
10h。
[0023]进一步地，步骤S4中，所述的氢化脱苄基反应中，反应压力为2
‑
3MPa，反应温度为室温，反应时间为4
‑
6h。
[0024]一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的应用，包括将所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物用于制备AR拮抗剂组合物。
[0025]进一步地，所述的AR拮抗剂组合物包括二芳基硫代乙内酰脲类化合物以及辅料；其中所述的辅料包括稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂或甜味剂中的至少一种。
[0026]与现有技术相比，本专利技术具有以下特点：
[0027]本专利技术中的二芳基硫代乙内酰脲化合物具有溶解度高、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。
[0029]本专利技术的第一方面为提供一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，包括具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0030][0031]其中，R1为H或甲基；药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐中的至少一种，优选为二钠盐或二钾盐。
[0032]优选的，二芳基硫代乙内酰脲类化合物选自如下化合物中的至少一种：
[0033][0034]本专利技术的第二方面为提供一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0035][0036]S1：将化合物I
‑
1与多聚甲醛经羟基化反应制得化合物I
‑
2；
[0037]其中，化合物I
‑
1与多聚甲醛的摩尔比为1:(4
‑
6)，反应溶剂包括碳酸钠的乙醇溶液，化合物I
‑
1与碳酸钠的摩尔比为1:(1
‑
2)，反应温度为80
‑
85℃，反应时间为 1
‑
3h；
[0038]S2：将化合物I
‑
2与二氯亚砜经氯化反应制得化合物I
‑
3；
[0039]其中，化合物I
‑
2与二氯亚砜的投料比为2
‑
3mmol化合物I
‑
2/1mL二氯亚砜，反应溶剂包括二氯甲烷或N,N
‑
二甲基甲酰胺的一种或两种混合，反应温度为 60
‑
65℃，反应时间为1
‑
3h；
[0040]S3：将化合物I
‑
3与磷酸二苄酯钠盐经酯化反应制得化合物I
‑
4；
[0041]其中，化合物I
‑
3与磷酸二苄酯钠盐的投料比为1:(1
‑
1.5)，反应溶剂包括碳酸钠的乙腈溶液，化合物I
‑
3与碳酸钠的摩尔比为1:(1.5
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，其特征在于，该二芳基硫代乙内酰脲类化合物为具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1为H或甲基。2.根据权利要求1所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐中的至少一种。3.根据权利要求1所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，其特征在于，所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物选自如下化合物中的至少一种：4.如权利要求1至3任一项所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：S1：将化合物I
‑
1与多聚甲醛经羟基化反应制得化合物I
‑
2；
S2：将化合物I
‑
2与二氯亚砜经氯化反应制得化合物I
‑
3；S3：将化合物I
‑
3与磷酸二苄酯钠盐经酯化反应制得化合物I
‑
4；S4：将化合物I
‑
4在Pd/C催化下与氢气经氢化脱苄基反应制得化合物I；所述的药学上可接受的盐的制备方法包括：将化合物I与金属氢氧化物进行反应得到。5.根据权利要求4所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的羟基化反应中，化合物I
‑
1与多聚甲醛的摩尔比为1:(4
‑
6)，反应溶剂包括碳酸钠的乙醇溶液，化合物I
‑
1与碳酸钠的摩尔比为1:(1
‑
2)，反应温度为80
‑
85℃，反应时间为1
‑
3h。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：方亚辉，杨明婷，刘宁，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：