一种氨基酸及其类似物的成环反应与开环方法技术

本发明专利技术涉及医药化工领域，主要涉及一种氨基酸及其类似物的成环反应，按照如下反应式进行，本发明专利技术技术方案可以有效减少杂质的生成，得到高纯度、高收率的目标产物。且纯化方法简便易操作，适用于工业化生产。于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基酸及其类似物的成环反应与开环方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，主要涉及一种氨基酸及其类似物的成环反应及开环方法。

技术介绍

[0002]蛋白或多肽的修饰是生物体内自然存在的一种现象，主要是构成多肽或氨基酸的残基被一些基团修饰，然后调控生物体内的一系列生命活动，氨基酸修饰是蛋白质修饰的一种常见方式。N
‑
甲基
‑
氨基酸是多数具有生物活性的肽类天然产物的重要片段。
[0003]氨基酸的N甲基化是一个长久的命题，1915年，Fischer首次发表α
‑
氨基酸的N
‑
甲基化的合成路线，他将伯α
‑
氨基选用合适基团进行暂时保护从而保留单一N
‑ꢀ
H基团，后进行
α
N
‑
甲基化使得N
‑
CH3基团取代N
‑
H基团，后通过反应去掉保护基团得到仲
α
N
‑
甲基氨基酸。这种制备方法的关键步骤仍为目前多数
α
N
‑
甲基化化学方法所应用。但是Fischer各步骤使用的试剂较为强烈，对于酰胺键适用性不高，因此需要开发更为温和的反应条件。
[0004]Quitt发表的In Proceedings of the 5
th EUropen Peptide Symposium Oxford中进行了改进，使得反应条件更为温和同时可以使部分转化为官能团有立体化学纯的
α
N
‑
甲基氨基酸。该制备方法在去除保护基团时选择通过催化氢化进行，但是氨基酸在氢化条件下溶解性不佳，同时含硫氨基酸会使得氢化催化剂中毒影响反应进行，导致反应收率不理想。
[0005]伯胺的N甲基化较难完成，1970年，Olsen等人选用Ag2O/CH3I的方法以 52～99％的产率得到了部分氨基酸的N
‑
甲基化产物，但是该方法所用试剂为剧毒化合物。Prashad等人在2003年进行了改进，选用强碱NaH先夺氢后进行甲基化，以90％的产率得到了部分氨基酸的N
‑
甲基化产物。但是目前仍存在反应步骤较多、试剂巨毒、用量大、成本大、手性易翻转等问题，不利于工业化批量生产。
[0006]大部分反应选择使用聚甲醛成环之后开环从而完成甲基化过程，聚甲醛在较高温度下易发生降解产生大量甲醛的刺激性气体。Koh等人发表的HierarchicalAssembly of Branched Supramolecular Polymers from(Cyclic Peptide)
–
PolymerConjugates在甲基化的成环步骤中使用的聚甲醛的当量是参与反应的氨基酸的当量的6.7倍，同时他们还使用了Dean
‑
Stark装置用于排出回流温度下所进行的反应生成的水。
[0007]因此亟需开发一种安全无害、易操作的N甲基化工业化制备方法，提高反应产率以及产物纯度。

技术实现思路

[0008]为了克服上诉现有技术的缺点与不足，本专利技术的提供一种氨基酸及其类似物的成环反应与开环方法。
[0009]本专利技术提供了一种氨基酸及其类似物的成环反应，式1化合物与多聚醛在催化剂作用下反应得到环状式2化合物，反应式如下式所示：
[0010][0011]其中，X1为带有取代基的烷基链
‑
(CH2)n
‑
，n为1
‑
2，其中X1亚甲基上的氢可以被取代基取代，所述取代基为C1‑
C6烷基、卤素、或C1‑
C2烷氧基；K为氢、或甲基；R1为氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基 (Boc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、三氯乙氧甲酰基 (Troc)、甲基羰基(Meoc)、乙基羰基(Etoc)、三氟乙酰基(Tfa)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、邻硝基苯磺酰基(oNbs)、对硝基苯磺酰基 (pNbs)、2
‑
三甲基硅烷乙基磺酰基(SES)、烯丙基(Al)、苄基(Bn)、二甲基苯甲酸乙酯(Dmb)、对甲氧基苄基(Pmb)、三苯甲基(Trt)，具体结构如下：
[0012][0013]具体的，C1‑
C6烷基可以是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、或叔丁基；C1‑
C2烷氧基可以是
‑
OCH3、或
‑
OCH2CH3。
[0014]优选的，所述反应如下式所示：
[0015][0016]其中，R1、K的定义与上文相同；R基团选自氢原子、C1‑
C6烷基、C1‑
C2烷氧基；具体的，C1‑
C6烷基可以是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、或叔丁基；C1‑
C2烷氧基可以是
‑
OCH3、或
‑
OCH2CH3。
[0017]进一步优选的，所述反应如下式所示：
[0018][0019]其中，R1、R的定义与上文相同。
[0020]更优选的，所述反应如下式所示：
[0021][0022]其中，R1、R的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
[0023]具体的，所述反应如下式所示：
[0024][0025]其中，R1的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。
[0026]优选的，式1与多聚醛的摩尔当量比为1：(0.2
‑
8)，进一步优选为1：(0.5
‑ꢀ
6)，,更优选为1：(0.8
‑
4)，最优选为1：(1
‑
2)。
[0027]优选的，所述催化剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、稀硫酸、甲磺酸、十二烷基苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸镁、或氯化钾，进一步优选为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或硫酸镁。
[0028]优选的，反应溶剂选自二氯甲烷、N，N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、苯、二甲基亚砜、四氯化碳、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、正己烷、氯仿中的一种或几种的混合。
[0029]优选的，反应温度为30
‑
90℃，进一步优选为50
‑
70℃。
[0030]优选的，反应时间为2
‑
10小时，进一步优选为4
‑
8小时。
[0031]进一步的，该技术方案还包括该步骤反应结束后的纯化操作。
[0032]向所述得到反应液中加入无机碱液进行水洗，水洗后分离得到的有机相减压蒸馏除去溶剂，加入良性溶剂再次溶解后继续减压蒸馏，加入有机溶剂后打浆，离心收得目标产物。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨基酸及其类似物的成环反应，式(1)化合物与多聚醛在催化剂作用下反应得到环状式(2)化合物，反应式如下式所示：其中，X1为带有取代基的烷基链
‑
(CH2)n
‑
，n为1
‑
2，其中X1亚甲基上的氢可以被取代基取代，所述取代基为C1‑
C6烷基、卤素、或C1‑
C2烷氧基；K为氢、或甲基；R1为氨基保护基选自苄氧羰基、芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、三氯乙氧甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、2
‑
三甲基硅烷乙基磺酰基、烯丙基、苄基、二甲基苯甲酸乙酯、对甲氧基苄基、三苯甲基。2.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：其中，R1、K的定义与上文相同；R基团选自氢原子、C1‑
C6烷基、C1‑
C2烷氧基；具体的，C1‑
C6烷基可以是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、或叔丁基；C1‑
C2烷氧基可以是
‑
OCH3、或
‑
OCH2CH3。3.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：其中，R1、R的定义与上文相同。4.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：其中，R1、R的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。5.根据权利要求1所述的方法，所述反应如下式所示：
其中，R1的定义与上文相同，标注*处的碳为手性碳原子，且反应前后手性保持一致。6.根据权利要求1所述的方法，式1与多聚醛的摩尔当量比为1：(0.2
‑
8)，进一步优选为1：(0.5
‑
6)，,更优选为1：(0.8
‑
4)，最优选为1：(1
‑
2)；所述催化剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、稀硫酸、甲磺酸、十二烷基苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸镁、或氯化钾，进一步优选为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或硫酸镁；反应溶剂选自二氯甲烷、N，N
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二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、苯、二甲基亚砜、四氯化碳、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、正己烷、氯仿中的一种或几种的混合。7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括反应结束后的纯化操作：向所述得到反应液中加入无机碱液进行水洗，水洗后分离得到的有机相减压蒸馏除去溶剂，加入良性溶剂再次溶解后继续减压蒸馏，加入有机溶剂后打浆，离心收得目标产物；所诉良性溶剂选自N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、戊烷、辛烷、苯、甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：周胜军，高伟，张斌，朱武进，吴锋，郭卫革，梁欢欢，蒋牡牡，
申请(专利权)人：安徽普利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：