一种氟苯尼考中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法，通过以D

【技术实现步骤摘要】
一种氟苯尼考中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化工
，也属于兽药和医药原料药合成
，特别是涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]氟苯尼考是一种氯霉素类广谱抗菌素。能与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合，抑制RNA与核蛋白体的结合降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成，体内分布广泛，吸收好，生物利用度高达96％，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障，且与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，故其被广泛应用。
[0003]D
‑
苏式
‑2‑
(二氯甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
[4
‑
(甲基磺酰基)
‑
苯基]‑4‑
恶唑甲醇是生产氟苯尼考的关键中间体。在现有的生产工艺中，专利CN110218199A中报道了一种D
‑
苏式
‑2‑
(二氯甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
[4
‑
(甲基磺酰基)
‑
苯基]‑4‑
恶唑甲醇的制备方法，该方法以D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，先加入二氯乙腈进行环合反应，再加入硼钠进行还原得到中间体，该方法需要连续高温，工艺危险性较大，过程工艺参数不好控制，耗能较多，且收率比较低，不适合工业化生产。
[0004]专利CN110256371A中采用了另一种合成方式，该工艺以对甲砜基苯甲醛为原料加入2
‑
氨基乙醇以Cu(OTf)2/L复合物催化进行不对称加反应温度为20
‑
80℃，反应时间为4
‑
24小时成得到(1R,2R)
‑2‑
氨基
‑1‑
(4
‑
甲磺酰)苯基)丙烷
‑
1，3
‑
二醇，之后加入二氯乙腈和溶剂，保温50
‑
100℃下反应6
‑
24个小时，反应结束后加水降温析出产品，过滤后得到D
‑
苏式
‑2‑
(二氯甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
[4
‑
(甲基磺酰基)
‑
苯基]‑4‑
恶唑甲醇，该合成工艺需要使用铜的复合物作为催化剂生产中会产生大量的含铜废水，后处理比较困难，若处理不好对后续的环合工序有较大影响，颜色收率都会降低，且该工艺的成本比较高，实施工业化价值不大。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，克服了现有技术的缺陷，缩短了反应时间，提高了收率，降低了生产成本，并且操作简单，适合工业化生产。
[0006]本专利技术通过以D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料进行反应，利用硼氢化钠作还原剂还原后，得到D
‑
苏式
‑2‑
氨基
‑1‑
对甲砜基苯基
‑
1，3
‑
丙二醇(方程式一)；通过二氯乙腈、甲醇和盐酸制备环合保护试剂1，1
‑
二氯原乙酸三甲酯(方程式二)；然后将上述两种产物反应得到氟苯尼考中间体D
‑
苏式
‑2‑
(二氯甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
[4
‑
(甲基磺酰基)
‑
苯基]‑4‑
恶唑甲醇(方程式三)。反应方程式如下：
[0007][0008]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：
[0009]一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0010]a.在甲醇溶液中，依次加入D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠，维持反应温度在35℃～40℃，搅拌反应4～4.5h，反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0，还原反应得到D
‑
苏式
‑2‑
氨基
‑1‑
对甲砜基苯基
‑
1，3
‑
丙二醇和硼酯的混合溶液；
[0011]b.将甲醇、二氯乙腈和盐酸按摩尔比为30～40:1:4投入高压釜中，釜内压力为0.27～0.33MPa，于120～180℃反应4～6小时，制得环合保护试剂1，1
‑
二氯原乙酸三甲酯；
[0012]c.将步骤a得到产物进行蒸馏浓缩去除硼酯后加入步骤b的产物，保持温度33～42℃进行环合反应25～35h，反应结束后加入纯化水8℃～12℃保温0.5～1.5h,抽滤烘干即得到氟苯尼考中间体D
‑
苏式
‑2‑
(二氯甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
[4
‑
(甲基磺酰基)
‑
苯基]‑4‑
恶唑甲醇。
[0013]优选的，所述的步骤a中D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.4～1.6，D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:45～55；搅拌速率控制在200r/m。
[0014]更优选的，所述的步骤a中D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.5，D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:50；反应温度为37.5℃，反应时间为4.25h，搅拌速率为200r/m。
[0015]优选的，所述的步骤a中先将甲醇升温至30℃，投加D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯，然后维持30℃，投加硼氢化钠，同时控制温度在35℃～40℃进行反应；反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0,即得D
‑
苏式
‑2‑
氨基
‑1‑
对甲砜基苯基
‑
1，3
‑
丙二醇和硼酯的混合溶液。
[0016]优选的，所述的步骤b中反应温度为150℃，反应时间为5小时，反应压力为0.30MPa。
[0017]优选的，所述的步骤c中蒸馏浓缩是在75℃～85℃常压下蒸馏浓缩，回收至溶液出现泡沫结束；加入的纯化水的体积是反应溶液的1.0～1.5倍，抽滤的压力为0.09MPa，至循环水泵的压力降低为0.05MPa继续抽滤10分钟结束；烘干温度为55℃～65℃，烘干时间为3～5h。
[0018]进一步的，所述的步骤c中蒸馏浓缩是在80℃常压下蒸馏浓缩；加入的纯化水的体积是反应溶液的1.25倍，抽滤的压力为0.09MPa，至循环水泵的压力降低为0.05MPa继续抽滤1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.在甲醇溶液中，依次加入D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠，维持反应温度在35℃～40℃，搅拌反应4～4.5h，反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0，得到D
‑
苏式
‑2‑
氨基
‑1‑
对甲砜基苯基
‑
1，3
‑
丙二醇和硼酯的混合溶液；b.将甲醇、二氯乙腈和盐酸按摩尔比为30～40:1:4投入高压釜中，釜内压力为0.27～0.33MPa，于120～180℃反应4～6小时，制得环合保护试剂1，1
‑
二氯原乙酸三甲酯；c.将步骤a得到产物进行蒸馏浓缩去除硼酯后加入步骤b的产物，保持温度33～42℃进行环合反应25～35h，反应结束后加入纯化水8℃～12℃保温0.5～1.5h,抽滤烘干即得到氟苯尼考中间体D
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苏式
‑2‑
(二氯甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
[4
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(甲基磺酰基)
‑
苯基]
‑4‑
恶唑甲醇。2.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤a中D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.4～1.6，D
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:45～55；搅拌速率为200r/m。3.如权利要求2所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤a中D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.5，D
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:50；反应温度为37.5℃，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖仕学，王兴国，刘君，王同龙，王庆伟，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：