胃癌相关的生物标志物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种胃癌的生物标志物，所述生物标志物为自身抗体组合、抗原组合或自身抗体与抗原的组合。通过检测所述生物标志物能够实现对胃癌、特别是早期胃癌的高敏感性、高特异性检测。本发明专利技术还提供用于检测该生物标志物的试剂以及包含该试剂的试剂盒，以及相应的检测或诊断方法。测或诊断方法。

【技术实现步骤摘要】
胃癌相关的生物标志物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物技术和医学诊断领域，具体而言，本专利技术涉及一种胃癌的生物标志物、针对其的检测试剂以及相应地它们在胃癌检测中的应用。

技术介绍

[0002]胃癌(gastric cancer，GC)是世界范围内最严重的消化道恶性肿瘤之一，是继肺癌和肝癌之后的第三大癌症相关死亡原因。根据GLOBOCAN数据库的最新统计数据，2020年全球约有超过100万例新增的胃癌病例和约769,000例胃癌患者死亡，严重威胁人类健康和影响人类生活质量。
[0003]胃癌在早期的时候几乎没有症状，大多数胃癌患者在确诊时存在局部晚期或远端转移情况，平均总生存期为10
‑
12个月。经手术切除肿瘤的IIIC期患者5年生存率仅为18％，但是经手术治疗的IA期和IB期患者的5年生存率分别为94％和88％。因此，胃癌患者的生存周期与该疾病的尽早诊断和治疗密切相关。
[0004]目前临床上最常见的是采用内窥镜检查即胃镜检查来诊断胃癌。但是，胃镜检查的敏感性仅为69.0％，而且缺点也比较突出。比如，一些患者因害怕胃镜检查的侵入性和过程中的痛苦不适而拒绝进行必要的检查；大范围的胃镜筛查将给不发达国家的卫生预算带来沉重负担，并且在低发病率地区也并不适合。另一方面，实际上也并不必要仅因害怕发生胃癌就接受该检查。因此，需要寻找一种新的胃癌检测方法，其一方面能替代胃镜检查，另一方面能够主要针对胃癌高危人群实现早期的有效检测。
[0005]随着“液体活检”策略的深入人心，使用血清中的生理指标或参数来检测潜在胃癌更容易被人接受；该类检测比内窥镜或手术活检的侵入性更小，使医生能够更早地发现疾病，并可以定量化监测胃肿瘤的动态和发展，以及治疗效率和化疗耐药情况。癌胚抗原(CEA)、癌抗原19
‑
9(CA19
‑
9)和癌抗原72
‑
4(CA72
‑
4)被认为是临床上公认的消化道肿瘤生物标志物。然而，它们在胃癌患者中的阳性率低于40％，敏感性和特异性不足以独立使用诊断胃癌。
[0006]如果血液生物标志物要用于一般人群的早期检测，那么它应具有稳定的检测可重复性，并且可以通过普通实验室的设备在血液样本中得以轻松测量；此外，它应在患者出现临床症状之前就存在于血液中，能够以高特异性鉴别癌症。相较于传统的血液标志物，肿瘤相关抗原的自身抗体更加符合这些要求。肿瘤相关抗原往往是肿瘤组织中表达水平异常升高的、突变的、错误折叠的或翻译后异常修饰的蛋白质分子，它们可以引发体液免疫反应，导致自身抗体的产生。针对肿瘤相关抗原的自身抗体具有化学性质稳定、易于检测、在癌症早期阶段就有较高滴度等特性；同时，抗体检测技术如蛋白芯片和免疫磁珠分析法等的发展，实现了肿瘤自身抗体的检测通量的进一步增加，由此可以克服单个肿瘤自身抗体敏感性较低的问题，使它们更有可能用于临床。这类抗体已经在多种癌症的患者血清中被发现，并已逐步成为可临床应用的新型标志物。
[0007]单个自身抗体在胃癌检测中的敏感性差异很大，并且尚未发现以哪个自身抗体为
靶标，能兼顾敏感性和特异性地实现胃癌的有效检测。相比之下，多种自身抗体的同时检测可以从多个角度判断受试者，也可以在较高的特异性情况下，实现相对高的敏感性。已有研究者建立了由多个肿瘤相关抗原的自身抗体组成的检测模型，例如Zhang等人建立了由c
‑
myc、p53、cyclin B1、p62、Koc、IMP1和survivin的自身抗体组成的检测模型，发现该组合的灵敏性为52.7％，特异性为89.9％；Zayakin等人建立了一组由45种抗原组成的检测芯片，检测灵敏性和特异性分别为58.7％和89.7％。
[0008]但是，目前已经提出的分子组合检测胃癌仍存在敏感性不够高的问题。不限于任何理论，推测造成敏感性不高的原因在于，癌症患者之间抗原的异质性很高，因此某些肿瘤相关抗原的自身抗体没有达到统计学意义，但被纳入胃癌标志物检测模型，导致整体检测结果的可重复性低，降低了检测模型的应用价值。但是，自身抗体在胃癌的风险管理中仍然是重要的参考依据，因为相较于其他标志物，自身抗体具有一个得天独厚的优势就是凭借肿瘤早期所分泌的微量抗原就可以通过体液免疫反应产生，从而被检测出来，而其他循环系统中的标志物(循环肿瘤细胞、蛋白质、外泌体、游离DNA等)都是随着肿瘤的不断增大而逐渐出现在血液中，所反映的信息相对滞后，因此自身抗体作为胃癌早期检测标志物具有巨大的应用潜力。除了不同的自身抗体标志物组合之外，还可以尝试将自身抗体标志物与常规肿瘤标志物相结合，来建立更有效的胃癌早检模型。
[0009]目前本领域迫切需要更精确、更有效的血液生物标志物，这些标志物应该能够提供胃癌早期检测、临床分期、治疗反应监测和预后方面的信息，从而实现胃癌患者的更好的疾病管理。

技术实现思路

[0010]为解决因内窥镜检查的侵入性和过程中带来的痛苦不适、单一自身抗体或抗原在早期胃癌检测中灵敏性差异大等问题，本专利技术的专利技术人开发了一种以血液为检测样本的能够敏感地发现早期胃癌的检测方法，在该检测方法中采用了一种新型的胃癌相关的生物标志物，通过检测受试者血液中的该生物标志物，可以避免内窥镜检查为受试者带来的痛苦不适；同时相对于本领域已知的其他胃癌相关的标志物，该生物标志物尤其是提高了胃癌早期的检查敏感性以及特异性，由此可以实现对胃癌的早期筛查。
[0011]因此，本专利技术的一个目的是提供一种胃癌相关的生物标志物，所述生物标志物为自身抗体组合、抗原组合、或自身抗体与抗原的组合。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供用于检测所述生物标志物的试剂，即检测所述自身抗体组合、抗原组合、或自身抗体与抗原的组合的试剂。
[0013]本专利技术的还一个目的是提供所述生物标志物或用于检测所述生物标志物的试剂在制备用于胃癌的患病风险预测、筛查、预后评估、治疗效果监测或复发监测等产品中的用途。
[0014]本专利技术的再一个目的是提供一种试剂盒，其包含用于检测所述生物标志物的试剂，所述试剂盒用于对胃癌进行检测或诊断。
[0015]本专利技术的又一个目的是提供一种用于胃癌的患病风险预测、筛查、预后评估、治疗效果监测或复发监测的方法。
[0016]本专利技术的技术方案如下。
[0017]一方面，本专利技术提供一种胃癌的生物标志物，所述生物标志物为：
[0018](i)自身抗体组合；
[0019](ii)抗原组合；或
[0020](iii)自身抗体与抗原的组合。
[0021]在本专利技术提供的生物标志物中，(i)中的所述自身抗体组合包括以下自身抗体中的至少两种：抗IMP2自身抗体、抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗BMI自身抗体、抗CENBP自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体。“至少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胃癌的生物标志物，所述生物标志物为：(i)自身抗体组合；(ii)抗原组合；或(iii)自身抗体与抗原的组合。2.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，(i)中的所述自身抗体组合包括以下自身抗体中的至少两种：抗IMP2自身抗体、抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗BMI自身抗体、抗CENBP自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体；优选地，(i)中的所述自身抗体组合包括以下自身抗体中的至少三种：抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体；更优选地，(i)中的所述自身抗体组合包括以下自身抗体中的至少四种：抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体。3.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，(ii)中的所述抗原组合包括以下蛋白中的至少两种：TFF3、CA72
‑
4、PGI、CA19
‑
9和PGII。4.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，(iii)中的所述自身抗体与抗原的组合包括以下自身抗体中的至少两种：抗IMP2自身抗体、抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗BMI自身抗体、抗CENBP自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体；和，以下蛋白中的至少一种：TFF3、CA72
‑
4、PG
‑
I、CA19
‑
9和PGII；优选地，(iii)中的所述自身抗体与抗原的组合包括以下自身抗体中的至少五种：抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体；和，以下蛋白中的至少一种：PG
‑
I、TFF3和PGII；更优选地，(iii)中的所述自身抗体与抗原的组合包括以下自身抗体：抗NY
‑
ESO
‑
1自身抗体、抗CAGE自身抗体、抗PSMC1自身抗体、抗RASSF7自身抗体、抗PBRM1自身抗体、抗COPB1自身抗体和抗GNAS自身抗体；和，以下蛋白：TFF3和PGII。5.根据权利要求1至4中任一项所述的生物标志物，其特征在于，所述自身抗体和抗原均分别为受试者的全血、血清、血浆、组织或细胞、组织间隙液、脑脊液或尿液中的自身抗体和抗原；优选地，所述组织或细胞为胃组织或细胞、胃癌组织或细胞或者胃癌的癌旁组织或细胞；优选地，所述受试者为哺乳动物，优选为灵长类哺乳动物，更优选为人；优选地，所述自身抗体为IgA、IgM或IgG；优选地，按照组织病理学分...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙苏彭，隗啸南，杨盼盼，周静，孙立平，
申请(专利权)人：杭州凯保罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：