ATX抑制剂的药用盐及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了式A化合物的多种药用盐及其溶剂化物和晶型，所述药用盐的生物利用度高、毒副作用低，还具有溶解性好、稳定性高、能耐高温、高湿及强光照等优异的理化性质，而且粒径适宜，适于药物剂型的制备。适于药物剂型的制备。适于药物剂型的制备。

【技术实现步骤摘要】
ATX抑制剂的药用盐及其组合物和用途


[0001]本专利技术涉及ATX抑制剂的药用盐及其组合物和用途。

技术介绍

[0002]Autotaxin(ATX)是一种胞外分泌酶(也被称为ENPP2)。其主要的生理功能是水解溶血磷脂酰胆碱(LPC)生成具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)和胆碱(choline)。ATX水解LPC是血中LPA的最主要来源。LPA通过作用于LPA受体(至少有6种LPA1
‑
6)而产生一系列的生理活性，包括细胞增殖、存活、运动等。在众多病理过程中都存在ATX
‑
LPA信号通路的参与，包括血管生成、自体免疫性疾病、炎症、纤维化、神经退行性病变和疼痛。其中研究最为广泛的是纤维化和肿瘤，特别是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。2014年FDA批准了Pirfenidone(吡非尼酮)和三重血管激酶抑制剂Nintedanib(尼达尼布)两种新药用于IPF的治疗,主要作用是防止IPF的进一步发展和恶化,对治疗IPF本身没有明显疗效，所以人们一直致力于寻找IPF治疗更加有效的药物。ATX抑制剂药物GLPG
‑
1690治疗IPF目前处三期临床，其二期临床已显示出良好的疗效。专利WO2019228403A1公开了一系列新的ATX抑制剂化合物，其中下式的化合物在药效学和药动学某些方面显示出优于GLPG
‑
1690的特性。
[0003]
技术实现思路

[0004]本专利技术首先提供一种具有式A结构的氘代化合物，该化合物与非氘代物相比，具有更高的生物利用度和更低的毒副作用。
[0005][0006]本专利技术进一步提供了化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物。化合物A的药用盐，特别是硫酸盐晶型I、对甲苯磺酸盐晶型I、甲磺酸盐晶型I，与游离碱化合物相比，具有更好的溶解性和更高的稳定性，能耐高温、高湿及强光照，在稀释剂(溶剂)中能非常稳定地存在，粒径适宜，更适于药物剂型的制备。
[0007]进一步地，根据本专利技术的一些实施例，化合物A的药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴
酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或其组合。
[0008]进一步地，根据本专利技术的一些实施例，化合物A的药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或其组合。
[0009]进一步地，本专利技术化合物A的药用盐为化合物A的盐酸盐的晶型I，化合物A与盐酸的摩尔比为1:1.9，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.82
±
0.2
°
、17.34
±
0.2
°
、18.97
±
0.2
°
、19.32
±
0.2
°
、25.23
±
0.2
°
、25.50
±
0.2
°
、27.06
±
0.2
°
；或者为
[0010]化合物A的硫酸盐的晶型I，化合物A与硫酸的摩尔比为1:1，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：15.23
±
0.2
°
、15.45
±
0.2
°
、17.95
±
0.2
°
、20.70
±
0.2
°
、22.53
±
0.2
°
、22.81
±
0.2
°
、25.08
±
0.2
°
、27.00
±
0.2
°
；或者为
[0011]化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，化合物A与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.29
±
0.2
°
、14.02
±
0.2
°
、17.59
±
0.2
°
、18.14
±
0.2
°
、20.58
±
0.2
°
、22.24
±
0.2
°
、23.57
±
0.2
°
；或者为
[0012]化合物A的甲磺酸盐的晶型I，化合物A与甲磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.05
±
0.2
°
、15.11
±
0.2
°
、17.08
±
0.2
°
、18.87
±
0.2
°
、21.78
±
0.2
°
。
[0013]进一步地，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X
‑
射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.23
±
0.2
°
、15.62
±
0.2
°
、16.08
±
0.2
°
、16.69
±
0.2
°
、22.21
±
0.2
°
、24.36
±
0.2
°
；或者
[0014]化合物A的硫酸盐的晶型I，其X
‑
射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.10
±
0.2
°
、11.35
±
0.2
°
、11.77
±
0.2
°
、12.21
±
0.2
°
、18.22
±
0.2
°
、19.05
±
0.2
°
、21.20
±
0.2
°
、24.58
±
0.2
°
、25.75
±
0.2
°
、29.00
±
0.2
°
；或者
[0015]化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式所示的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，2.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或其组合。3.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或其组合。4.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的药用盐为化合物A盐酸盐的晶型I，化合物A与盐酸的摩尔比为1:1.9，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.82
±
0.2
°
、17.34
±
0.2
°
、18.97
±
0.2
°
、19.32
±
0.2
°
、25.23
±
0.2
°
、25.50
±
0.2
°
、27.06
±
0.2
°
；或者化合物A的药用盐为化合物A硫酸盐的晶型I，化合物A与硫酸的摩尔比为1:1，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：15.23
±
0.2
°
、15.45
±
0.2
°
、17.95
±
0.2
°
、20.70
±
0.2
°
、22.53
±
0.2
°
、22.81
±
0.2
°
、25.08
±
0.2
°
、27.00
±
0.2
°
；或者化合物A的药用盐为化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I，化合物A与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.29
±
0.2
°
、14.02
±
0.2
°
、17.59
±
0.2
°
、18.14
±
0.2
°
、20.58
±
0.2
°
、22.24
±
0.2
°
、23.57
±
0.2
°
；或者化合物A的药用盐为化合物A的甲磺酸盐的晶型I，化合物A与甲磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.05
±
0.2
°
、15.11
±
0.2
°
、17.08
±
0.2
°
、18.87
±
0.2
°
、21.78
±
0.2
°
。5.根据权利要求4所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X
‑
射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.23
±
0.2
°
、15.62
±
0.2
°
、16.08
±
0.2
°
、16.69
±
0.2
°
、22.21
±
0.2
°
、24.36
±
0.2
°
；或者化合物A的硫酸盐的晶型I，其X
‑
射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.10
±
0.2
°
、11.35
±
0.2
°
、11.77
±
0.2
°
、12.21
±
0.2
°
、18.22
±
0.2
°
、19.05
±
0.2
°
、21.20
±
0.2
°
、24.58
±
0.2
°
、25.75
±
0.2
°
、29.00
±
0.2
°
；或者化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X
‑
射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.45
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、16.82
±
0.2
°
、21.23
±
0.2
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，张国彪，张晓波，张晨，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：