【技术实现步骤摘要】
一种酚类甾体化合物的合成方法及其应用
[0001]本专利技术涉及药物化学领域。具体地，本专利技术涉及一种酚类甾体化合物的合成方法及其应用。
技术介绍
[0002]随着1932年甾体结构的阐明以及1939年马萘雌甾酮的化学合成，开发人工合成甾体的方法逐渐受到关注。如今，被FDA审批通过的甾体药物已经超过100种，它们有广泛的药用价值，既可以治疗癌症、心脏病和颅脑损伤，又可以消炎止痛，还可以作为口服避孕药。可以说，这类药物已成为研究最广泛且最成功的天然产物衍生药物。然而，甾体的有机合成也存在瓶颈，这对研究人员探索新颖分子的药物价值造成了限制。
[0003]甾体药物的早期工业生产为半合成，即通过化学方法把现有的天然甾体转化成高价值药物。例如，默克公司将胆汁酸转化成可的松，以及Marker降解法将薯蓣皂素转化为睾酮、雌酚酮、雌二醇、黄体酮或者可的松。然而，甾体化合物中含萘环结构的天然产物较少，其合成报道也较少。
[0004]天然产物Myrmenaphtol A是第一个分离得到的含萘环结构的类固醇类海洋天然产物。结构上具有独特的萘环骨架，A环氧化态位于C2位。萘环结构在天然甾体化合物中极其罕见，目前为止文献中对于甾体类化合物中萘环骨架的构筑方法主要有(1)由已知的非萘环骨架的甾体天然产物通过DDQ氧化或Pd/C氢化；(2)通过与自身含有萘环结构的化合物偶联；(3)通过酸催化的傅克烷基化反应，但是文献中的合成均集中在A环C3位氧化的产物；(4)利用金催化发生分子内[3+2]环化构筑萘环结构，该方法利用贵金属催化不...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种酚类甾体化合物的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：b)在非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂的作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；c)在极性溶剂或极性溶剂与非质子性溶剂的混合液中，在金属Ni催化剂和配体的作用下，在金属化合物或有机碱的作用下，化合物4与化合物5进行脱羧偶联反应得到化合物6；d)在非质子性溶剂中，在酸和氧气的作用下，化合物6进行关环反应得到甾体化合物7；其中，为CH
‑
H、C＝O、CH
‑
OH或C＝CHCH3，优选为C＝O；R2和R3各自独立地为H或OR
’
；R
’
选自下组：H、C1‑
C4烷基、C2‑
C4酰基、C1‑
C4烷氧基
‑
C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷基
‑
C6‑
C
10
芳基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；并且，R2和R3不同时为H；各个X1各自独立地为H、Cl；X2为Cl、Br、I或B(OH)2。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；和/或，步骤b)中，所述的非质子性溶剂与化合物2的体积摩尔比为10～30L：0.8
‑
1.2mol；和/或，步骤b)中，所述的催化剂为二甲氨基吡啶(DMAP)；和/或，步骤b)中，所述的催化剂与化合物2的摩尔比为0.01～0.5：0.8
‑
1.2；
和/或，步骤b)中，所述的缩合剂选自下组：N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)；较佳地，所述的缩合剂与化合物2的摩尔比为1～3：0.8
‑
1.2；和/或，步骤b)中，所述的化合物3为N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、N
‑
羟基四氯邻苯二甲酰亚胺(TCNHPI)；较佳地，所述的化合物3与化合物2的摩尔比为1～3：0.8
‑
1.2；和/或，步骤b)中，所述的缩合反应温度为0～80℃，优选为10～50℃。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述的极性溶剂选自下组：亚砜类极性溶剂、酰胺类极性溶剂，或其组合；较佳地，所述的亚砜类极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)，且所述的酰胺类极性溶剂选自下组：N,N'
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'
‑
二甲基乙酰胺(DMAc)；和/或，步骤c)中，所述的极性溶剂与化合物4的体积摩尔比为5～20L：0.8
‑
1.2mol；和/或，步骤c)中，所述的非质子性溶剂选自下组：醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；和/或，步骤c)中，当使用极性溶剂和非质子性溶剂的混合液时，所述的极性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1:5～10；和/或，步骤c)中，所述的极性溶剂与非质子性溶剂混合液与化合物4的体积摩尔比为10～50L：0.8
‑
1.2mol；和/或，步骤c)中，所述的金属Ni催化剂选自下组：NiCl2·
6H2O、NiBr2·
DME、或NiBr2·
diglyme；较佳地，所述的金属Ni催化剂与化合物4的摩尔比为0.05～0.5：0.8
‑
1.2；和/或，步骤c)中，所述的配体选自下组：2,6
‑
二叔丁基联吡啶、联吡啶、2,6
‑
二苯基基联吡啶、4,7
‑
二苯基
‑
1,10
‑
菲罗啉；较佳地，所述的配体与化合物4的摩尔比值为0.05～0.5；和/或，步骤c)中，所述的金属化合物选自下组：金属锌、金属锰；较佳地，在所述的反应中，金属化合物与化合物4的摩尔比为0～0.5：0.8
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1.2；和/或，步骤c)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、三丁基胺、N,N
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二异丙基乙胺，或其组合；较佳地，在所述的反应中，有机碱与化合物4的摩尔比为0～20：0.8
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1.2；和/或，步骤c)中，所述的化合物5与化合物4的摩尔比为1～4：0.8
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1.2；和/或，步骤c)中，所述的脱羧偶联反应温度为为0～100℃，优选为20～80℃。在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当X2为Cl、Br、I时，金属化合物与化合物4的摩尔比为0.05～0.5：0.8
‑
1.2。在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当X2为B(OH)2，时，反应中不加入金属化合物。在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当X2为B(OH)2时，有机碱与化合物4的摩尔比为10～20：0.8
‑
1.2。在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当X2为Cl、Br、I时，反应中不加入有机碱。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；其与化合物6的体积摩尔比为10～50L/0.8
‑
1.2mol；和/或，步骤d)中，所述的酸选自下组：HCl、HClO4、PTSA.H2O、TiCl4或PPA，更优选为PPA；较佳地，所述的酸与化合物6的摩尔比值为0.1～5：0.8
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1.2；和/或，步骤d)中，所述的关环反应的温度为50～120℃，更优选为80～120℃；
和/或，步骤d)中，所述的关环反应的时间为1～10小时；优选为5～10小时。在另一优选例中，在所述的步骤d)中，当所述的酸为PPA时，其与化合物6的质量摩尔比为0.1～1g：0.8
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1.2mmol；更优选为0.6～1g：0.8
‑
1.2mmol。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法还包括：通过如下步骤a)制备式2化合物：a)在醇类溶剂和水中，在碱作用下，化合物1进行水解反应，得到水解产物；然后加入非质子性溶剂，在氧化剂作用下，进行氧化反应得到化合物2；其中，R1的定义如权利要求1中所述。6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或其组合；和/或，步骤a)中，所述的醇类溶剂与水的体积比为1～3：0.8
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1.2；和/或，步骤a)中，所述的醇类溶剂与水混合液与化合物1的体积摩尔比值为1～5L：0.8
‑
1.2mol；和/或，步骤a)中，所述的碱选自下组：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠，或其组合；较佳地，所述的碱与化合物1的质量比为1～3：0.8
‑
1.2；和/或，步骤a)中...
【专利技术属性】
技术研发人员：桂敬汉，张孟晴，汪昀，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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