GIP受体激动剂肽化合物的QD给药及其用途制造技术

本公开提供适用于每天一次给药(QD)的GIP受体激动剂肽化合物，所述肽化合物对GIP受体具有活化作用，和所述GIP受体激动剂肽作为用于治疗和/或预防呕吐或与呕吐相关的症状或病状的药剂的用途。具体地，提供含有由式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GIP受体激动剂肽化合物的QD给药及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时申请序列号62/994,716的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。


[0003]本公开涉及对GIP受体具有活化作用的新颖肽化合物和所述肽化合物作为可以每天一次给药方案给药的药剂的用途。

技术介绍

[0004]此章节中的声明仅提供关于本公开的背景信息且不可视为先前技术。
[0005]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)均为称作肠促胰岛素的肽。GLP
‑
1和GIP分别由小肠L细胞和K细胞分泌。
[0006]GLP
‑
1经由GLP
‑
1受体起作用且已知具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用和进食抑制性作用。另一方面，已知GIP经由GIP受体(GIPr)具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用，不过仅GIP对进食的影响尚不清楚。
[0007]已试图搜查具有GLP
‑
1受体/GIP受体共激动剂或胰高血糖素受体/GLP
‑
1受体/GIP受体三受体激动剂活性及其修饰的肽，且基于天然胰高血糖素GIP或GLP
‑
1的结构开发这些肽作为抗肥胖药物、针对糖尿病的治疗药物或针对神经退化性病症的治疗药物。然而，尚未揭示用于治疗呕吐和与恶心和呕吐相关的相似症状的本公开的肽化合物和对GIP受体具有选择性活化作用的化合物。
[0008]经历恶心和呕吐的患者通常不愿或不能定期地采用其药物治疗；数项研究已显示，不太频繁给药会引起较高程度顺应性且因此最终引起所述患者的较佳治疗。因此，关于止吐药的长效制剂存在尚未满足的需求。特别是需要止吐GIP受体激动剂肽的长效制剂，其代表每天两次(BID)给药制剂的替代以便对给药方案、药物治疗频率或药物治疗类型做出改变，使其更加灵活。延长作用持续时间也将对其中呕吐发作的持续时间较长的疾病提供益处。
[0009]本文引用的所有公开案、专利和专利申请均以引用的方式整体并入本文。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目标为提供一种GIP受体激动剂肽化合物，其具有GIP受体活化作用且可用作针对糖尿病、肥胖的预防/治疗剂，和/或止吐剂以预防/治疗伴随有呕吐或恶心的疾病。
[0011]本公开提供包含由式(I)
–
(V)表示的序列的GIPr激动剂肽化合物，所述化合物可用作用于预防或治疗如本文所述的呕吐的治疗剂。令人意外地，式(I)
‑
(V)化合物展现卓越GIP受体活化作用、较长消除半衰期和改善的溶解度。出乎意料地，在一些情况下，式(I)
–
(V)的肽相对于本领域中的其他已知GIPr激动剂肽在一个或多个方面具有改善的特性：(1)
血清中的稳定性，(2)消除半衰期和(3)溶解度。在本公开的某些实施方案中，式(I)
–
(V)的肽相对于每天一次给药以治疗呕吐或可用作恶心和/或呕吐和呕吐的其他症状的预防剂的其他已知GIPr激动剂肽在一个或多个方面具有改善的特性：(1)血清中的稳定性，(2)消除半衰期和(3)溶解度。
[0012]更具体地，本公开包括以下实施方案：
[0013]实施方案(1).一种由式(I)表示的GIP受体激动剂肽：
[0014]P1‑
Tyr
‑
A2
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
A9
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
Gln
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
A24
‑
Trp
‑
A26
‑
Leu
‑
A28
‑
Gln
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
A40
‑
P2，或其药学上可接受的盐；
[0015]其中
[0016]P1表示由下式表示的基团
[0017]‑
R
A1
，
[0018]‑
CO
‑
R
A1
，
[0019]‑
CO
‑
OR
A1
，
[0020]‑
CO
‑
COR
A1
，
[0021]‑
SO
‑
R
A1
，
[0022]‑
SO2‑
R
A1
，
[0023]‑
SO2‑
OR
A1
，
[0024]‑
CO
‑
NR
A2
R
A3
，
[0025]‑
SO2‑
NR
A2
R
A3
，
[0026]‑
C(＝NR
A1
)
‑
NR
A2
R
A3
，或
[0027]不存在，
[0028]其中R
A1
、R
A2
和R
A3
各自独立地表示氢原子、任选经取代的烃基或任选经取代的杂环基；
[0029]P2表示
‑
NH2或
‑
OH；
[0030]A2：表示Aib、D
‑
Ala、Ala、Gly或Pro；
[0031]A9：表示Asp或Leu；
[0032]A13：表示Aib或Ala；
[0033]A14：表示Leu、Aib、Lys；
[0034]A16：表示Arg、Ser或Lys；
[0035]A17：表示Aib、Gln或Ile；
[0036]A18：表示Ala、His或Lys；
[0037]A19：表示Gln或Ala；
[0038]A20：表示Aib、Gln、Lys或Ala；
[0039]A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的GIP受体激动剂肽：P1‑
Tyr
‑
A2
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
A9
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
Gln
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
A24
‑
Trp
‑
A26
‑
Leu
‑
A28
‑
Gln
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
A40
‑
P2，或其药学上可接受的盐；其中P1表示由下式表示的基团
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
COR
A1
，
‑
SO
‑
R
A1
，
‑
SO2‑
R
A1
，
‑
SO2‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
NR
A2
R
A3
，
‑
SO2‑
NR
A2
R
A3
，
‑
C(＝NR
A1
)
‑
NR
A2
R
A3
，或不存在，其中R
A1
、R
A2
和R
A3
各自独立地表示氢原子、任选经取代的烃基或任选经取代的杂环基；P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A2：表示Aib、D
‑
Ala、Ala、Gly或Pro；A9：表示Asp或Leu；A13：表示Aib或Ala；A14：表示Leu、Aib、Lys；A16：表示Arg、Ser或Lys；A17：表示Aib、Gln或Ile；A18：表示Ala、His或Lys；A19：表示Gln或Ala；A20：表示Aib、Gln、Lys或Ala；A21：表示Asp、Asn或Lys；A24：表示Asn或Glu；A26：表示Leu或Lys；A28：表示Ala、Lys或Aib；A29：表示Gln、Lys、Gly或Aib；A30：表示Arg、Gly、Ser或Lys；A31：表示Gly、Pro或缺失；A32：表示Ser、Gly或缺失；A33：表示Ser、Gly或缺失；A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；
A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；A38：表示Pro、His、Lys或缺失；A39：表示Ser、Asn、Gly、Lys或缺失；且A40：表示Ile、Lys或缺失。2.根据权利要求1所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A31为Gly，A32
‑
A39为缺失；或A32为Gly，A33
‑
A39为缺失。3.根据权利要求1所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A31为Pro且A32为Gly，且A33
‑
A39为缺失。4.根据权利要求1至3中任一项所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中P2为OH。5.一种由式(II)表示的GIP受体激动剂肽：P1‑
Tyr
‑
A2
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
A19
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
A24
‑
Trp
‑
A26
‑
Leu
‑
Ala
‑
A29
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
A40
‑
P2，或其药学上可接受的盐，其中：P1表示由下式表示的基团
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
COR
A1
，
‑
SO
‑
R
A1
，
‑
SO2‑
R
A1
，
‑
SO2‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
NR
A2
R
A3
，
‑
SO2‑
NR
A2
R
A3
，或
‑
C(＝NR
A1
)
‑
NR
A2
R
A3
其中R
A1
、R
A2
和R
A3
各自独立地表示氢原子、任选经取代的烃基或任选经取代的杂环基；P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A2：表示Aib、Ser、Ala、D
‑
Ala或Gly；A13：表示Aib、Tyr或Ala；A14：表示Leu或Lys(R)；A16：表示Arg、Ser或Lys；A17：表示Aib、Ile、Gln或Lys(R)；A18：表示Ala、His或Lys(R)；A19：表示Gln或Ala；A20：表示Aib、Gln或Lys(R)；A21：表示Asn、Glu、Asp或Lys(R)；A24：表示Asn或Glu；A26：表示Leu或Lys(R)；
A28：表示Ala、Aib或Lys(R)；A29：表示Gln、Aib或Lys(R)；A30：表示Arg、Gly、Lys、Ser或Lys(R)；A31：表示Gly、Pro或缺失；A32：表示Ser、Lys、Pro、Gly或缺失；A33：表示Ser、Lys、Gly或缺失；A34：表示Gly、Lys、Asn或缺失；A35：表示Ala、Asp、Ser、Lys或缺失；A36：表示Pro、Trp、Lys或缺失；A37：表示Pro、Lys、Gly或缺失；A38：表示Pro、His、Lys或缺失；A39：表示Ser、Asn、Lys、Gly或缺失；A40：表示Ile、Lys(R)或缺失；其中在所述残基Lys(R)中，所述(R)部分表示X
‑
L
‑
，其中L表示接头，且选自由gE、GGGGG、GGEEE、G2E3、G3gEgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、GGPAPAP、2OEGgE、3OEGgEgE、G4gE、G5gE、2OEGgEgEgE、2OEG和G5gEgE组成的组；且X表示脂质。6.一种由式(IV)表示的GIP受体激动剂肽：P1‑
Tyr
‑
A2
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
A6
‑
A7
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
Gln
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
A28
‑
A29
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
P2，或其药学上可接受的盐；其中P1表示H、C1‑6烷基或不存在；P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A2表示Aib、Gly或Ser；A6表示Phe或Leu；A7表示Ile或Thr；A13表示Ala、Aib或Tyr；A14表示Leu、Lys或Lys(R)；A16表示Lys、Arg或Ser；A17表示Aib、Ile、Lys或Lys(R)；A18表示Ala、His、Lys或Lys(R)；A20表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；A21表示Asp、Lys、Lys(R)或Asn；A28表示Ala、Aib或Lys、Lys(R)；A29表示Gln、Lys、Lys(R)或Aib；A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)；A31表示Pro、Gly或缺失；A32表示Ser、Gly或缺失；A33表示Ser、Gly或缺失；
A34表示Gly、Lys或缺失；A35表示Ala、Ser、Lys或缺失；A36表示Pro、Lys或缺失；A37表示Pro、Lys、Gly或缺失；A38表示Pro、Lys或缺失；且A39表示Ser、Gly、Lys或缺失，其中在所述残基Lys(R)中，所述(R)部分表示X
‑
L
‑
，其中L表示接头且选自由1OEGgE、2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、2OEGgEgEgE、3OEGgE、3OEGgEgE、G2E3、G3gEgE、G4E2、G4gE、G4gEgE、GGGGG、G5E、G5gE、G5gEgE、gE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE和OEGgEgEgE组成的组；且X表示C
14
‑
C
18
单酸或C
14
‑
C
18
二酸。7.根据权利要求6所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A14表示Leu或Lys(R)；A17表示Aib、Ile或Lys(R)；A18表示Ala、His或Lys(R)；A20表示Gln、Lys(R)或Aib；A21表示Asp、Lys(R)或Asn；A28表示Ala、Aib或Lys(R)；A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。8.根据权利要求6所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A2表示Aib；A17表示Aib、Lys或Lys(R)；A20表示Aib；且A28表示Ala或Aib，其中L为选自由2OEG、2OEGgE、2OEGgEgE、G2E3、G4gE、G4gEgE、G5、G5E、G5gE、G5gEgE、gEgEgE、GGEEE、GGPAPAP、OEGgEgE和OEGgEgEgE组成的组。9.根据权利要求8所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A14表示Leu或Lys(R)；A17表示Aib或Lys(R)；A18表示Ala、His或Lys(R)；A21表示Asp、Lys(R)或Asn；A29表示Gln、Lys(R)或Aib；且A30表示Lys、Ser、Arg、Lys(R)或Lys(Ac)。10.根据权利要求5至9中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂质X为C
14
‑
C
16
单酸或二酸。11.根据权利要求10所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂质X为C
15
二酸或C
16
二酸。12.根据权利要求5至11中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述接头L为2OEGgEgE或GGGGG。
13.根据权利要求5至12中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中(R)为2OEGgEgE
‑
C
15
二酸或2OEGgEgE
‑
C
16
二酸。14.如权利要求5至13中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽在氨基酸位置A14处具有Lys(R)氨基酸残基且(R)为2OEGgEgE
‑
C
16
二酸。15.如权利要求5至13中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽在氨基酸位置A21处具有Lys(R)氨基酸残基且(R)为2OEGgEgE
‑
C
15
二酸。16.如权利要求5至12中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其由式(V)表示：P1‑
Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
The
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
Leu
‑
Asp
‑
Arg
‑
Aib
‑
A18
‑
Gln
‑
Aib
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
Gln
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
P2，其中P1为甲基；P2为OH或NH2；A13表示Ala或Aib；A18表示Ala、Lys或Lys(R)；A21表示Lys、Lys(R)或Asp；A30表示Lys或Ser；A31表示Gly或Pro；且A32表示Gly或缺失；其中(R)表示X
‑
L
‑
，L表示2OEGgEgE或GGGGG；且X表示C
15
二酸或C
16
二酸。17.如权利要求16所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A18表示Ala或Lys(R)；且A21表示Lys(R)或Asp。18.如权利要求5至13和16至17中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其由下式表示：P1‑
Y
‑
Aib
‑
E
‑
G
‑
T
‑
F
‑
I
‑
S
‑
D
‑
Y
‑
S
‑
I
‑
A
‑
L
‑
D
‑
R
‑
Aib
‑
A
‑
Q
‑
Aib
‑
Km
‑
F
‑
V
‑
N
‑
W
‑
L
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：