一种司美格鲁肽的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种司美格鲁肽的合成方法，包括如下步骤：制备化合物2：以Arg34GLP

【技术实现步骤摘要】
一种司美格鲁肽的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种酰化GLP
‑
1化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]2型糖尿病(T2DM)是由多种病因造成人体胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌不足或者靶组织的胰岛素抵抗力增强引起的慢性代谢性紊乱综合症，临床上主要表现为多饮、多食、多尿及体重减轻等症状，并具有突发糖尿酮症酸中毒、高渗性昏迷等并发症的风险。T2DM是一种慢性代谢疾病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。目前，临床上治疗糖尿病的药物主要集中在各类胰岛素和四大类口服降糖药。为了让糖尿病患者在治疗时有更多的选择，一些新型的治疗糖尿病药物在21世纪初应运而生，如胰高糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)类似物，这类药物是在内源GLP
‑
1的基础上经过结构改变而成的。内源性的GLP
‑
1是由肠道L细胞分泌的一种肠促降糖激素，含有30多个氨基酸，能通过广泛分布人体心脏、肝脏、肾脏、胰腺、胃肠道等多器官组织的细胞膜表面的GLP
‑
1受体结合，引发细胞内部相关信号传导路径发生改变，从而发挥相应的调节机体的功能，所以GLP
‑
1具有多功能、多靶点的作用特点，尤其对胰岛细胞的调节功能尤为显著，能根据体内葡萄糖水平按需促进胰岛素分泌。但唯一的不足是GLP
‑
1在人体内很容易被二肽基肽酶IV降解，半衰期大约2min，这就限制了其临床运用。结构改造后的GLP
‑
1制剂既保留了GLP
‑
1的药理作用，又大大提高了药物的作用时间。
[0003]司美格鲁肽(Semaglutide)是由诺和诺德(Nove Nordisk)公司研发的一种新的长效GLP
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1受体激动剂，只需要进行每周一次的皮下注射给药是诺和诺德糖尿病管线中第2种兼具降糖及减肥功效的GLP
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1降糖药(第一种为利拉鲁肽)。司美格鲁肽，化学名称为N
‑
ε
26
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[4
‑
(17
‑
羧基十七烷酰基氨基)
‑
4(S)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8，Arg34]GLP
‑1‑
(7
‑
37)肽，分子式为C
187
H
291
N
45
O
59
，其对应的分子量为4113.64，具体结构如下式所示。司美格鲁肽的主肽链结构为一个含有29个氨基酸的中间体多肽Arg34GLP
‑
1(9
‑
37)，可以通过固相合成方法或者基因重组方法得到。司美格鲁肽的26位赖氨酸Lys连接由两个氨基乙氧基乙氧基乙酸(AEEA)、谷氨酸和十八烷酸脂肪链组成的侧链，同时8位采用非天然氨基酸氨基异丁酸替代，与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是同时司美格鲁肽经过短链的AEEA修饰，亲水性也大大增强，AEEA修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP
‑
4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。
[0004][0005]目前报道的司美格鲁肽的制备有关的专利有CN111378028A，CN105154498A和CN113801233A。其中专利CN111378028A公开的侧链上两个羧基是裸露的，没有用保护基团保护，后续与Arg34GLP
‑
1(9
‑
37)主肽链偶联反应时所得中间体纯度不高，只有67.5％，严重降低收率，并且在此步反应中pH对侧链修饰影响较大，容易产生多种较难去除的副产物，如主肽链26位和端位都被修饰的双修饰杂质副产物和主肽链端位修饰的副产物；该专利所用的化合物1不容易获得(合成步骤相对更多，成本更高)且纯度低(上一步由化合物6制备化合物1的过程中，在脱叔丁基的同时很容易脱掉N
‑
琥珀酰亚胺)。专利CN105154498A实施例10公开了Arg34GLP
‑
1(9
‑
37)主肽链先与羧基有叔丁基(tBu)保护的侧链偶联，再与Boc
‑
His(Boc)
‑
Aib
‑
OH二肽在HATU和TEA存在下偶联，反应时间长达14天，后处理HPLC纯化后，冻干时间长达16小时，不利于工业化生产，而且Boc的紫外吸收没有Trt吸收强，不利于反应监测，并且Boc的稳定性没有Trt好，造成消旋杂质的产生。专利CN113801233A公开了将经过Boc修饰的司美格鲁肽前肽先与Fmoc复合物(如Fmoc
‑
His
‑
Aib或Fmoc
‑
His
‑
Aib
‑
Glu)偶联，后脱掉Boc连接有叔丁基保护的侧链，然后脱掉Fmoc，最后脱掉叔丁基得到司美格鲁肽，整个过程步骤多，需要频繁脱保护(3次脱保护)会导致某些氨基酸消旋，特别是端位His的消旋和引入其他脱Fmoc不完全的杂质，为后续纯化造成较大难度。
[0006]基于现有技术存在上述技术问题，因此，现在急需寻找一种操作简便，合成成本低，效率更高，产品纯度更高，更适合工业化生产的司美格鲁肽的合成方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述不足之处，本专利技术提供一种全新的司美格鲁肽的合成方法，该方法操作简便，合成成本低，效率更高，能实现工业化生产，产品纯度更高，产品质量稳定。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0009](1)制备化合物2：将Arg34GLP
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1(9
‑
37)为起始物料，用化合物1与Arg34GLP
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1(9
‑
37)的26位Lys上进行侧链修饰，在一定反应pH条件下，进行酰化偶联反应，后处理通过调节反应液的等电点，析出固体，得到化合物2；
[0010](2)制备化合物4：将经过活化的化合物3与化合物2中的Arg34GLP
‑
1(9
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37)端位氨基，在缩合试剂和碱的作用下，进行酰化偶联反应得到化合物4；
[0011](3)制备司美格鲁肽：以化合物4为原料，在裂解液的作用下脱保护得到司美格鲁肽。
[0012]具体制备路线I如下所示：
[0013][0014]其中，化合物1、化合物2和化合物4中的取代基R为烷烃、烯烃、炔烃或芳香烃等烃基。
[0015]作为本专利技术的一种实施方式，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种司美格鲁肽的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备化合物2：将Arg34GLP
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1(9
‑
37)为起始物料，用化合物1与Arg34GLP
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1(9
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37)的26位Lys上进行侧链修饰，在一定反应pH条件下，进行酰化偶联反应，后处理通过调节反应液的等电点，析出固体，得到化合物2；(2)制备化合物4：将化合物3经过活化后与化合物2中的Arg34GLP
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1(9
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37)端位氨基，在缩合试剂和碱的作用下进行酰化偶联反应得到化合物4；(3)制备司美格鲁肽：以化合物4为原料，在裂解液的作用下进行脱保护得到司美格鲁肽；具体制备路线如下所示：其中，化合物1、化合物2和化合物4中的取代基R为烷烃、烯烃、炔烃或芳香烃烃基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，取代基R选自甲基、乙基、叔丁基或苄基中的一种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的反应pH为10
‑
12，调节反应液等电点的pH为4
‑
6。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中控制反应pH值所用的试剂为由碱
‑
水
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有机溶剂组成的溶液，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、苯胺中的任意一种，所述无机碱选自碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，比如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾中的任意一种；所述有机溶剂选自乙腈、N,N
‑
二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：年夫宇，梁健，朱双柱，汤传根，
申请(专利权)人：南京汉欣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：