一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用，本发明专利技术属于索马鲁肽衍生物研究技术领域。本发明专利技术通过在现有索马鲁肽合成方法的基础上，在相应位点上替换、删除、插入、外消旋化或还原相对应的氨基酸即可得到对应的索马鲁肽类似物，并发现了13个具有降糖活性的类似物，提供了更多降糖药物的可能性；其中，化合物Mp18(EC50:0.01663

【技术实现步骤摘要】
一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于索马鲁肽衍生物研究
，具体涉及一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是当今世界上对人类健康最严重的威胁之一。根据国际糖尿病联合会的《世界糖尿病报告》，2017年全球约有4.25亿人患有糖尿病。据估计，到2045年，全球糖尿病患者人数将达到6.29亿。已经发现多肽分子具有良好的抗糖尿病活性。因此，多肽化合物的合成和修饰已成为新型抗糖尿病药物研究的热点之一。目前，世界上治疗糖尿病的主要药物有胰岛素、二肽基酶
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4(DPP
‑
4)抑制剂、胰高血糖素样肽
‑
1(GL P
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1R)激动剂、钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT
‑
2)抑制剂、α
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糖苷酶抑制剂。其中，GLP
‑
1 R激动剂由于具有多种良好的药理作用，近年来成为药物化学研究的热点。例如，GLP
‑
1R激动剂不仅可以治疗2型糖尿病(T2DM)，还可以显著减轻肥胖患者的体重，改善非酒精性脂肪肝(N AFLD)的组织学表现，改善银屑病患者的皮肤病变，改善阿尔茨海默病(AD)的组织学表现，显著降低1型糖尿病(T1DM)/成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)患者的糖化血红蛋白(HbA1c) 水平，改善多囊卵巢综合征(PCOS)的症状。目前，FDA批准的GLP
‑
1R激动剂主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽等。其中索马鲁肽(SMLT)(其结构如式1)，又叫司美格鲁肽，已在24个国家上市，因为它在降血糖、减肥、心血管益处和安全性方面有更好的效果。
[0003][0004]索马鲁肽(司美格鲁肽)是通过在利拉鲁肽第8位用α
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氨基异丁酸(使其难以被二肽基肽酶
‑
4降解)取代丙氨酸，在第26位的赖氨酸连接一个以谷氨酸做间隔的C
‑
18脂肪二酸侧链 (以增加对蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长了药物半衰期)，第34位用精氨酸取代赖氨酸(阻止C
‑
18脂肪酸链错位结合，增加侧链稳定性)得到的。然而目前对索马鲁肽的探索还不够，其衍生物是否存在更广谱和优异活性也未可知。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用，以提供更广谱和优异活性的新型降糖药物。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]一组索马鲁肽类似物，包括13个化合物，分别为Mp1、Mp4、Mp7～Mp9、Mp11～Mp18，其化学结构如下所示：
[0008]。
[0009][0010]上述索马鲁肽类似物的制备方法，在现有索马鲁肽合成方法的基础上，根据对应
的索马鲁肽类似物的化学结构，在相应位点上替换、删除、插入、外消旋化或还原相对应的氨基酸即可得到对应的索马鲁肽类似物。
[0011]上述索马鲁肽类似物在降血糖药物上的应用。
[0012]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0013]本专利技术提供的一组索马鲁肽类似物，均具有降糖活性，提供了更多降糖药物的可能性；其中，化合物Mp18(EC50:0.01663
±
0.00312nM)的降血糖活性明显优于标准索马鲁肽(SMLT) (EC50:0.03326
±
0.00375nM)，进一步证实了对索马鲁肽(SMLT)的结构修饰有助于寻找具有更好降血糖活性的类似物。
附图说明
[0014]图1为本专利技术索马鲁肽类似物的合成路线图。
具体实施方式
[0015]下面将结合附图对本专利技术技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
[0016]需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域技术人员所理解的通常意义。
[0017]下面的实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到。
[0018]如图1所示，为本专利技术制备索马鲁肽类似物的合成路线，其中所用仪器和试剂情况如下：
[0019]1、仪器：化合物质谱在5800 MALDI
‑
TOF
‑
TOF(AB SCIEX)质谱仪(ESI)上进行测试。 CS Bio CS136XT肽合成器；安捷伦1260高效液相色谱仪(安捷伦公司)；Waters半制备液相色谱仪(Waters Pre 150 LC，Waters公司)。其它试剂均在探索平台购买，直接使用。
[0020]2、溶液配制：(1)配制固定浓度的保护氨基酸Fmoc
‑
AA
‑
OH的DMF溶液(0.5mmol/mL) 于各氨基酸储存瓶内,其中AA依次为：Arg
36
；Gly
35
；Arg
34
；Val
33
；三肽片段Ala
30
‑
Trp
31
‑
Leu
32
；片段 Glu
27
‑
Phe
28
‑
Ile
29
；Lys(Alloc)
26
；Ala
25
；Ala
24
；Gln
23
；片段Glu
21
‑
Gly
22
‑
Gln
23
；Tyr
19
；Ser
17
；Ser
18
；Val
16
； Asp
15
；Ser
14
；Thr
13
‑
Phe
12
‑
Thr
11
；Gly
10
；Glu9；Aib8；B℃
‑
His7；(2)固定浓度的缩合剂HBTU的DMF溶液(1.0mmol/mL)溶液和HOBt的DMF溶液(1.0mmol/mL)溶液于相应试剂瓶内；(3)脱保护液 TFA:PhOH:EDT:Tis(体积比：90:2.5:5:2.5)于相应试剂瓶内。多肽合成仪以量取定量体积方式量取氨基酸及其他试剂。
[0021]以下实施例合成13个分子，以加载量为0.40mmol/g的Wang树脂作为固相载体，均通过多肽合成仪(Cs136XT)进行多通道平行自动合成。
[0022]实施例1
[0023]本实施例合成索马鲁肽类似物Mp1，包括如下步骤：
[0024]第一步：树脂溶胀
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一组索马鲁肽类似物，其特征在于，包括13个化合物，分别为Mp1、Mp4、Mp7～Mp9、Mp11～Mp18，其化学结构如下所示：其化学结构如下所示：2.如权利要求1所述的索马鲁肽类似物的制备方法，其特征在于，在现有索马...

【专利技术属性】
技术研发人员：李清寒，曹康平，
申请(专利权)人：西南民族大学，
类型：发明
国别省市：