用于治疗雷特综合征的方法和组合物技术

本发明专利技术揭示了治疗雷特综合征的方法，其包含向有需要的受试者给予曲非奈肽，其中提供可减少或避免例如在低体重受试者中的暴露不足及/或提供其他益处的剂量。及/或提供其他益处的剂量。及/或提供其他益处的剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗雷特综合征的方法和组合物
[
]本专利技术提供治疗雷特综合征(Rett syndrome)的方法，其包含向有需要的受试者给予曲非奈肽(Trofinetide)。
[
技术介绍
][0002]雷特综合征(RTT)为严重致衰弱的神经发育病症，该病症当前不存在经过批准的治疗。据报导其发病率为10,000
‑
15,000名女性活产婴儿中有1例(Bienvenu等人，“Bienvenu等人,"The incidence of Rett syndrome in France,"Pediatr.Neurol.2006,34(5),372
‑
375；Neul等人,"Rett syndrome:revised diagnostic criteria and nomenclature,"Ann.Neurol.2010,68(6),944
‑
950)。虽然患有RTT的绝大多数患者为女性，但也已鉴别出符合RTT标准的男性(Neul等人,"The array of clinical phenotypes of males with mutations in Methyl
‑
CpG binding protein 2,"Am.J.Genet.B.Neuropsychiatr.Genet.2019,180(1),55
‑
67)。
[0003]雷特综合征包括“平常型”及“非平常型”形式，有时也分别称为“典型”及“变异”RTT。非平常型RTT通常涉及平常型RTT诊断所需的标准中的一些但非全部，且在下文更详细地论述。在患有平常型RTT的患者中，在生命的头六个月心理动作发育似乎正常，但此后不久就观察到未能达到正常发育里程碑，继之以发育退化阶段，其中手及口头语言的正常使用能力丧失，且活动(ambulation)能力丧失或受损(Samaco and Neul,"Complexities of Rett syndrome and MeCP2,J.Neurosci.2011,31(22),7951
‑
7959)。在许多但并非所有患有RTT的受试者中，发育退化阶段伴随有暂时自闭特征(Lee等人,"Early development and regression in Rett syndrome,Clin.Genet.2013,84(6),572
‑
576；Neul等人,"Developmental delay in Rett syndrome:data from the natural history study,"J.Neurodevelop.Dis.2014,6(20),1
‑
9)。社交技能的丧失在退化阶段之后呈现稳定或逆转，且患有RTT的一些受试者经由目光接触展现社交意图(Young等人,"The diagnosis of autism in a female:could it be Rett syndrome？Eur.J.Pediatr.2008,167(6),661
‑
669；Djukic and McDermott"Social preferences in Rett syndrome,"Pediatr.Neurol.2012,46(4),240
‑
242；Urbanowicz等人,"An exploration of the use of eye gaze and gestures in females with Rett syndrome,"J.Speech Lang.Hear.Res.2016,59(6),1373
‑
1383)。尽管如此，社交互动及沟通仍然有限(Mount等人,"Features of autism in Rett syndrome and severe mental retardation,"J.Autism Dev.Disord.2003,33(4),435
‑
442；Urbanowicz等人,"Aspects of speech language abilities are influenced by MECP2 mutation type in girls with Rett syndrome,"Am.J.Med.Genet.2015,167A(2),354
‑
362；Rose等人,"Rett syndrome:an eye
‑
tracking study of attention and recognition memory,"Dev.Med.Child Neurol.2013,55(4),364
‑
371；Kaufmann等人,"Social impairments in Rett syndrome:characteristics and relationship to clinical severity,"
J.Intellect.Disabil.Res.2012,56(3),233
‑
247；Woodyatt and Ozanne,"A longitudinal study of cognitive skills and communication behaviours in children with Rett syndrome,"J.Intellect.Disabil.Res.1993,37(Pt r),419
‑
435)。RTT中的心智障碍似乎很严重；然而，由于大部分受试者受到重度沟通及动作缺陷的影响，对认知障碍程度的精确测量是困难的(Byiers and Symons,"Issues in estimating developmental level and cognitive function in Rett syndrome,"In:Hodapp,R.M.(ed.),International Review of Research in Intellectual and Developmental Disabilities,Waltham,MA:Elsevier Inc.；2012,43,147
‑
185；Clarkson等人,"Adapting the Mullen Scales of Early Learning for a standardized measure of cognition in children with Rett syndrome,"Intellect.Dev.Disabil.2017,55(6),419
‑
431)。癫痫是常见的，但不是诊断标准。通常观察到的症状包括清醒呼吸中断(awake breathing disruption)、脊柱侧凸及对社交互动的兴趣(强烈目光沟通)(Neul 2010,参见上文；Percy等人,"Profiling scoliosis in 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者中的雷特综合征的方法，该方法包含向该受试者给予治疗有效量的曲非奈肽，其每日量为：a)若该受试者体重在8至11.9kg之间，则4至10.0g；b)若该受试者体重在12.0至20.0kg之间，则10.1至14.0g；c)若该受试者体重在20.1至35.0kg之间，则14.1至18.0g；d)若该受试者体重在35.1至50.0kg之间，则18.1至22.0g；或e)若该受试者体重在50.1至150kg之间，则22.1至26g。2.如权利要求1的方法，其中该受试者体重在8至11.9kg之间。3.如权利要求2的方法，其中曲非奈肽以4g、约5g、约6g、约7g、约8g、约9g或10g的每日量向该受试者给予。4.如权利要求1的方法，其中该受试者体重在12.0至20.0kg之间。5.如权利要求4的方法，其中曲非奈肽以11g、约12g、约13g或14g的每日量向该受试者给予。6.如权利要求1的方法，其中该受试者体重在20.1至35.0kg之间。7.如权利要求6的方法，其中曲非奈肽以15g、约16g、约17g或18g的每日量向该受试者给予。8.如权利要求1的方法，其中该受试者体重在35.1至50.0kg之间。9.如权利要求8的方法，其中曲非奈肽以19g、约20g、约21g或22g的每日量向该受试者给予。10.如权利要求1的方法，其中该受试者体重在50.1至100kg之间。11.如权利要求10的方法，其中曲非奈肽以23g、约24g、约25g或26g的每日量向该受试者给予。12.如权利要求1至11中任一项的方法，其中给予曲非奈肽在该受试者中产生约755μg
·
h/mL至约1300μg
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h/mL的AUC0‑
12，ss
。13.如权利要求1至11中任一项的方法，其中给予曲非奈肽在该受试者中产生至少约755μg
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h/mL、至少约780μg
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h/mL、至少约790μg
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h/mL、至少约800μg
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h/mL、至少约820μg
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h/mL、至少约840μg
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h/mL、至少约860μg
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h/mL、至少约880μg
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h/mL、至少约900μg
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h/mL、至少约920μg
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h/mL、至少约940μg
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h/mL、至少约960μg
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h/mL、至少约980μg
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h/mL、至少约1000μg
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h/mL、至少约1020μg
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h/mL、至少约1040μg
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h/mL、至少约1060μg
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h/mL、至少约1080μg
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h/mL、至少约1100μg
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h/mL、至少约1120μg
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h/mL、至少约1140μg
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h/mL、至少约1160μg
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h/mL、至少约1180μg
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h/mL、至少约1200μg
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h/mL、至少约1220μg
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h/mL、至少约1240μg
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h/mL、至少约1260μg
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h/mL或至少约1280μg
·
h/mL的AUC0‑
12，ss
。14.如权利要求1至13中任一项的方法，其中向该受试者给予曲非奈肽在该受试者中产生约100至约200μg/mL的C
max，ss
。15.如权利要求1至13中任一项的方法，其中向该受试者给予曲非奈肽在该受试者中产生至少约100μg/mL、至少约110μg/mL、至少约120μg/mL、至少约130μg/mL、至少约140μg/mL、至少约150μg/mL、至少约160μg/mL、至少约170μg/mL、至少约180μg/mL、至少约190μg/mL或至少约200μg/mL的C
max，ss
。16.如权利要求1至15中任一项的方法，其中曲非奈肽每日以单一剂量向该受试者给
予。17.如权利要求1至15中任一项的方法，其中曲非奈肽每日以总计为该每日量的多剂量向该受试者给予。18.如权利要求17的方法，其中曲非奈肽每日以总计为该每日量的两剂量向该受试者给予。19.如权利要求1至18中任一项的方法，其中曲非奈肽以包含曲非奈肽及药学上可接受的载体的药物组合物形式给予。20.如权利要求19的方法，其中该药学上可接受的载体包含水。21.如权利要求19至20的方法，其中该药物组合物为溶液。22.如权利要求21的方法，其中该溶液中曲非奈肽的浓度为该溶液中约0.05g/mL
‑
0.7g/mL。23.如权利要求22的方法，其中该溶液中曲非奈肽的浓度为该溶液中约0.2g/mL。24.如权利要求1至23中任一项的方法，其中曲非奈肽向该受试者口服给予。25.如权利要求1至24中任一项的方法，其中该受试者为人类。26.如权利要求25的方法，其中该受试者为女性。27.如权利要求1至26中任一项的方法，其中该受试者为约18个月至约20岁。28.如权利要求1至27中任一项的方法，其中该受试者具有MECP2突变。29.如权利要求1至28中任一项的方法，其中该雷特综合征为非平常型雷特综合征。30.如权利要求1至28中任一项的方法，其中该雷特综合征为典型/平常型雷特综合征。31.一种用于治疗受试者中的雷特综合征用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以下述每日量给予：a)若该受试者体重在8至11.9kg之间，则4至10.0g；b)若该受试者体重在12.0至20.0kg之间，则10.1至14.0g；c)若该受试者体重在20.1至35.0kg之间，则14.1至18.0g；d)若该受试者体重在35.1至50.0kg之间，则18.1至22.0g；或e)若该受试者体重在50.1至150kg之间，则22.1至26g。32.如权利要求31的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者体重在8至11.9kg之间。33.如权利要求32的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以4g、约5g、约6g、约7g、约8g、约9g或10g的每日量向该受试者给予。34.如权利要求31的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者体重在12.0至20.0kg之间。35.如权利要求34的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以11g、约12g、约13g或14g的每日量向该受试者给予。36.如权利要求31的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者体重在20.1至35.0kg之间。37.如权利要求36的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以15g、约16g、约17g或18g的每日量向该受试者给予。38.如权利要求31的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者体重在35.1至50.0kg之间。39.如权利要求38的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以19g、约20g、约21g或22g的每日量向该受试者给予。40.如权利要求31的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者体重在50.1至100kg之间。
41.如权利要求40的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以23g、约24g、约25g或26g的每日量向该受试者给予。42.如权利要求31至41中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中给予曲非奈肽在该受试者中产生约755μg
·
h/mL至约1300μg
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h/mL的AUC0‑
12，ss
。43.如权利要求31至41中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中给予曲非奈肽在该受试者中产生至少约755μg
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h/mL、至少约780μg
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h/mL、至少约790μg
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h/mL、至少约800μg
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h/mL、至少约820μg
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h/mL、至少约840μg
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h/mL、至少约860μg
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h/mL、至少约880μg
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h/mL、至少约900μg
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h/mL、至少约920μg
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h/mL、至少约940μg
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h/mL、至少约960μg
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h/mL、至少约980μg
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h/mL、至少约1000μg
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h/mL、至少约1020μg
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h/mL、至少约1040μg
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h/mL、至少约1060μg
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h/mL、至少约1080μg
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h/mL、至少约1100μg
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h/mL、至少约1120μg
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h/mL、至少约1140μg
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h/mL、至少约1160μg
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h/mL、至少约1180μg
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h/mL、至少约1200μg
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h/mL、至少约1220μg
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h/mL、至少约1240μg
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h/mL、至少约1260μg
·
h/mL或至少约1280μg
·
h/mL的AUC0‑
12，
ss。44.如权利要求31至43中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中向该受试者给予曲非奈肽在该受试者中产生约100至约200μg/mL的C
max，ss
。45.如权利要求31至43中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中向该受试者给予曲非奈肽在该受试者中产生至少约100μg/mL、至少约110μg/mL、至少约120μg/mL、至少约130μg/mL、至少约140μg/mL、至少约150μg/mL、至少约160μg/mL、至少约170μg/mL、至少约180μg/mL、至少约190μg/mL或至少约200μg/mL的C
max，
ss。46.如权利要求31至45中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应每日以单一剂量向该受试者给予。47.如权利要求31至45中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应每日以总计为该每日量的多剂量向该受试者给予。48.如权利要求47的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应每日以总计为该每日量的两剂量向该受试者给予。49.如权利要求31至48中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应以包含曲非奈肽及药学上可接受的载体的药物组合物形式给予。50.如权利要求49的所述用途的曲非奈肽，其中该药学上可接受的载体包含水。51.如权利要求49至50的所述用途的曲非奈肽，其中该药物组合物为溶液。52.如权利要求51的所述用途的曲非奈肽，其中该溶液中曲非奈肽的浓度为该溶液中约0.05g/mL
‑
0.7g/mL。53.如权利要求52的所述用途的曲非奈肽，其中该溶液中曲非奈肽的浓度为该溶液中约0.2g/mL。54.如权利要求31至53中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中曲非奈肽应向该受试者口服给予。55.如权利要求31至54中任一项的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者为人类。56.如权利要求55的所述用途的曲非奈肽，其中该受试者为女性...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺仁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：