LLP2A-Ale在制备用于治疗和/或预防外周血淋巴细胞减少症的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及LLP2A

【技术实现步骤摘要】
LLP2A
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Ale在制备用于治疗和/或预防外周血淋巴细胞减少症的药物中的用途


[0001]本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及LLP2A
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Ale在制备用于治疗和/或预防外周血淋巴细胞减少症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]LLP2A
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Alendronate (缩写为LLP2A
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Ale)，一种多肽化合物，结构如下所示：。
[0003]LLP2A
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Ale 是针对骨病 (骨坏死，骨质疏松病和骨折) 开发的一个临床候选药，目前处于一期临床试验阶段。它是一种单一的有机分子，有两个配体通过化学链共价连接，一个配体即LLP2A，是一个高度衍生合成三肽，具有与 α4β1 整联蛋白高度亲和力和特异性。另一个配体是一种骨靶向双磷酸盐 (Alendronate /Ale)，由于α4β1 整联蛋白在间充质干细胞高表达，因此，LLP2A
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Ale与间充质干细胞特异性结合后，能将间充质干细胞牵引至骨表面，增加体内血管内皮生长因子 (VEGF
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A)水平和改善局部骨组织微循环，促进间充质干细胞向骨生细胞而不是脂肪细胞的转化，从而产生更多的成骨细胞和刺激新的骨形成。
[0004]目前，外周血淋巴细胞减少症的常见原因分为以下几种：1、急性暴露于骨髓抑制剂量辐射的患者（急性辐射综合征的造血综合征）出现外周血严重的全血白细胞减少症 (包括中性粒细胞和淋巴细胞减少症)，是因意外急性暴露于骨髓抑制剂量辐射导致外周血出现严重的全血白细胞减少症 (包括淋巴细胞减少症)，针对这个适应症，美国FDA于2015年批准了美国安进公司研发的Neupogen / Filgrastim / G
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CSF (全人源化蛋白大分子, 175 amino acid)，它能促进骨髓中性粒细胞的增殖和成熟，增加中性粒细胞进入到血循环的数目，从而达到减少严重感染的风险。然而, Neupogen / Filgrastim / G
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CSF对外周血淋巴细胞没有影响，不能治疗急性暴露于骨髓抑制剂量辐射导致外周血严重的全血白细胞减少症中的淋巴细胞减少症部分。因此，它对这个适应症的疗效是有限的，目前针对这个外周血严重的淋巴细胞减少症，没有有效的治疗药物，这个未满足的医疗需求需要有新的药物来填补。
[0005]2、肿瘤放射治疗或放化疗引起的与放疗相关的外周血严重淋巴细胞减少症，局部放射治疗或放化疗是肿瘤疾病治疗的主要手段之一，大约70%的癌症患者在治疗癌症的过程中需要用放射治疗。然而, 放疗常常引起许多不良事件，外周血严重淋巴细胞减少症和
免疫功能下降是其一个严重的副作用，根据文献报道多个不同的肿瘤 (肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和头和颈癌) 在放疗后或同时放疗+化疗后均出现了与放疗相关的高比例 (46%
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71.7%) 外周血循环急性严重淋巴细胞减少 (Acute Severe Lymphopenia, 开始放疗后三个月内的淋巴细胞计数<500/uL, 3/4级毒性)，这个放疗相关的严重不良事件，一方面可能导致肿瘤放疗被迫暂时中止，不能完成放疗的疗程和影响肿瘤疾病的治疗。另一方面，严重的外周血循环淋巴细胞的减少和免疫功能下降，不仅会增加因感染需要入院治疗的风险，也导致肿瘤病人较差的预后和较短的生存期。目前针对局部放疗引起的外周血严重淋巴细胞减少症，没有有效的治疗药物，这个巨大的未满足的医疗需求需要有新的有效的药物来填补。
[0006]3、艾滋病(AIDS)免疫重建不良或免疫无应答引起的外周血淋巴细胞减少症：艾滋病发病机制主要是HIV病毒侵犯人体的免疫系统，包括 CD4+ T淋巴细胞、单核巨噬细胞和DC等，主要表现为 CD4+ T淋巴细胞数量不断减少，最终导致人体细胞免疫功能缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生。目前艾滋病的标准治疗(2021诊疗指南)是使用抗反转录病毒药物（anti
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retroviral therapy, ART）抑制病毒复制、重建免疫、预防和减少艾滋相关性疾病（机会性感染、肿瘤等）及非艾滋相关性疾病的发病率和病死率。但约有10%～40%的HIV感染者，即便在病毒被完全抑制后，仍不能完全实现免疫重建。这一现象被称为免疫重建不良，这些患者被称为免疫重建不良者或免疫无应答者（immunological non
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responders, INRs)。与免疫应答者（IRs）相比, INRs艾滋相关性疾病（感染、肿瘤等）及非艾滋相关性疾病（心血管疾病、肿瘤、神经认知障碍、骨质疏松症等）的发病率和病死率显著增加，使家庭和社会的医疗负担、经济负担加重。目前对于艾滋病(AIDS)免疫重建不良或免疫无应答，没有有效的治疗药物。
[0007]4、糖皮质激素使用引起的外周血淋巴细胞减少症:其引起免疫抑制作用的原因是通过抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。这个糖皮质激素使用引起的副作用目前无有效的治疗药物。
[0008]5、自身免疫性疾病 (如系统性红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎) 引起的外周血淋巴细胞减少症，LLP2A
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Ale也许可以成为这个未满足临床需求的有效治疗药物。
[0009]6、感染性疾病 (如结核、乙型肝炎、AIDS、新冠) 引起的外周血淋巴细胞减少症, 如新冠肺炎，华中科技大学同济医学院、武汉市金银潭医院、武汉大学人民医院等机构在《柳叶刀呼吸医学》发表了一项针对金银潭医院52名危重症患者的回顾性研究。研究显示，80%的危重症患者出现淋巴细胞减少。因为新冠 (SARS
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CoV) 病毒颗粒的靶向侵袭会破坏淋巴细胞的细胞质成分并导致其破坏。作者称，血液淋巴细胞与疾病进展高度相关提示淋巴细胞缺乏或丧失能力是新冠肺炎的关键细胞病理学。淋巴细胞水平的保护、维持或促进可能对新冠肺炎的防治有良好作用。目前无有效的增加外周血淋巴细胞计数的治疗药物。
[0010]7、血液病 (如Hodgkin's disease) 引起的外周血淋巴细胞减少症，目前无有效的增加外周血淋巴细胞计数的治疗药物。
[0011]8、遗传疾病(ataxia
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telangiectasia, DiGeorge anomaly, severe combined immunodeficiency syndrome, Wiskott
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Aldrich syndrome) 引起的外周血淋巴细胞减少症,其原因是由于干细胞质量与数量的异常导致淋巴系无效造血。其他病因如Wiskott
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immunodeficiency syndrome）、Wiskott
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Aldrich综合征（Wiskott
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物LLP2A
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Ale在制备用于治疗和/或预防外周血淋巴细胞减少症的药物中的用途；其中，化合物 LLPA
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Ale的结构为：。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述外周血淋巴细胞减少症包括：急性辐射综合征的造血综合征出现外周血严重的全血白细胞减少症；肿瘤局部放射治疗或放化疗引起的外周血严重淋巴细胞减少症和全血白细胞减少症；艾滋病免疫重建不良或免疫无应答引起的外周血淋巴细胞减少症；糖皮质激素使用引起的外周血淋巴细胞减少症；自身免疫性疾病引起的外周血淋巴细胞减少症；感染性疾病引起的外周血淋巴细胞减少症；血液病引起的外周血淋巴细胞减少症；遗...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈继伟，陈猛猛，向雪香，
申请(专利权)人：中山莱博瑞辰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：