阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途。本发明专利技术所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物可以用于制备治疗需要生长新骨的疾病的药物，所述需要生长新骨的疾病包括原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病。要生长新骨的疾病。

【技术实现步骤摘要】
阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]聚乙烯醇(PVA)支持体外成骨，是一种水溶性聚合物，具有良好的生物相容性，易于加工用于生物医学应用(Chaudhuri et al.，2016)。PVA具有类组织弹性和优异的机械强度，可用于改善其他材料的机械性能。Lin et al.(2020)报告称生物活性玻璃交联PVA水凝胶的拉伸和压缩性能随着PVA含量的增加而增强。PVA膜还可以作为物理屏障，防止术后粘连(Weis et al.，2004)。胶原/PVA双层膜用于牙周骨再生(Zhou et al.Front.Bioeng.Biotechnol.,09June 2021|https://doi.org/10.3389/fbioe.2021.630977)，或与其他材料结合形成支架以支持软骨形成(https://doi.org/10.1002/jbm.a.35452).Alendronate has high affinity for bone/hydroxyapatites)。双膦酸盐广泛用于治疗骨质疏松症。

技术实现思路

[0003]本专利技术通过将PVA与阿仑膦酸盐(Ale)偶联，生成阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物(PVA
‑
Ale聚合物)，本专利技术中这是一种钠盐。它能将PVA“靶向”至骨组织，支持骨生长，可用于增加峰值骨量，或用于骨再生，促进骨折修复，或用于支持牙周骨再生。同时，PVA
‑
Ale也支持体外骨生成，其作用类似于单独使用PVA支持体外骨生成的效果。
[0004]本专利技术提供了一种阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物(简称为PVA
‑
Ale聚合物)，其结构为：
[0005][0006]其中，x为100～20000的整数；优选地，x为100～6500的整数；更优选地，x为130～6300的整数。
[0007]本专利技术还提供了所述聚合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0008](1)聚乙烯醇溶液在溶剂和碱的存在下，与环氧氯丙烷发生反应，得到环氧
‑
聚乙烯醇；
[0009](2)环氧
‑
聚乙烯醇与阿仑膦酸盐在三乙胺存在下，发生反应，得到阿仑膦酸盐偶
联聚乙烯醇聚合物。
[0010]所述制备方法的反应流程如下：
[0011][0012]步骤(1)所述聚乙烯醇溶液为浓度是1～5％的聚乙烯醇水溶液，聚乙烯醇的大小优选为2～100K Da，更优选地如2K、13K或89K Da(即x为130、900或6300)；
[0013]步骤(1)中所述溶剂优选为DMSO、异丙醇、乙酸乙酯；
[0014]步骤(1)中所述碱优选为氢化钠、氢氧化钠；
[0015]步骤(1)所述反应温度为20～30℃(如室温)，反应时间为8～24h；
[0016]步骤(2)所述阿仑膦酸盐为钠盐；
[0017]步骤(2)所述反应温度为20～30℃(如室温)，反应时间为8～24h。
[0018]优选地，本专利技术提供了所述聚合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0019](1)将聚乙烯醇溶液放入DMSO干溶液中，加入NaH，并在氮气气氛中搅拌1～5h，(如2h)；然后加入环氧氯丙烷，搅拌1～3h；然后加入乙醇，沉淀得到环氧
‑
聚乙烯醇；
[0020](2)将阿仑膦酸盐溶于环氧
‑
聚乙烯醇的水溶液中，加入三乙胺反应8～14h，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。
[0021]其中，
[0022]步骤(1)中环氧氯丙烷与聚乙烯醇的摩尔比为1:1～1:1.1；乙醇的加入体积为DMSO体积的3～10倍(如5倍)；
[0023]步骤(2)中环氧
‑
聚乙烯醇的水溶液的浓度为1～3％(如2％)，阿仑膦酸盐与环氧
‑
聚乙烯醇的水溶液的质量体积比为3：1～10：1mg/mL。
[0024]本专利技术还提供了所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物在制备药物中的用途，所述药物用于需要生长新骨的疾病。
[0025]其中，所述需要生长新骨的疾病包括原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病。
[0026]本专利技术创造PVA
‑
Ale聚合物的制备方法，不仅保留了PVA对体外成骨的活性，还联合了双膦酸盐的骨靶向作用，使PVA对骨再生具有靶向作用的特点。
[0027]本专利技术通过体外成骨试验和体内骨量试验，证实PVA
‑
Ale骨靶向支持全身或局部骨生长和骨诱导，为成骨细胞生长和构建新骨提供额外的“成骨基质”，可用于治疗原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病等。
附图说明
[0028]图1为实施例2中的PVA
‑
Ale支持体外成骨细胞检测图及柱状分析图；注：从小鼠胫骨和股骨中提取骨髓细胞，在成骨培养基或PVA
‑
Ale(45nM)中培养21天。利用结晶紫染色
(CV)来计算总菌落的形成单位(CFU
‑
F)，利用茜素红染色来计算成骨细胞的形成单位(CFU
‑
Ob)。所有的染色和吸光度在同样的孔中进行。N＝6只/组。
[0029]图2为实施例3中的PVA
‑
Ale增加骨小梁的质量和厚度检测图及折线分析图；注：第0天，小鼠接受第一次注射前，在股骨远端重复进行micro
‑
CT扫描，并在第4周和8周重复扫描。图片取自磷酸盐缓冲液(PBS)和注射了PVA
‑
Ale的小鼠的股骨远端小梁骨代表性图像。N＝6只/组。
[0030]图3为实施例3中的PVA
‑
Ale增加骨形成和骨强度检测图及柱状分析图；注：第6腰椎椎体进行生物力学测试(C)。用PVA
‑
Ale治疗小鼠后，在小梁表面观察到成骨细胞表面(如图箭头所示)增加，在皮质内层和骨膜表面观察到骨形成增加(表面荧光标记表明)。
具体实施方式
[0031]以下实施例对本专利技术做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本专利技术的保护范围。
[0032]实施例1：阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物(PVA
‑
Ale聚合物)的制备
[0033][0034]1‑
1制备环氧
‑
PVA
[0035]将100mL 2％浓度的聚乙烯醇(PVA,13kDa，x为900)的水溶液放入DMSO干溶液中，加入91mg的NaH(0.05equ.,2.3mmol,保存在60％纯度的矿物油中)进行反应，并在N2气氛的室温下磁力搅拌2小时。随后，加入过量的环氧氯丙烷(0.5equ.23mmol,2.1g)以反应，并搅拌过夜(12h)。接着，在DMSO溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物，其结构为：其中，x为100～20000的整数；优选地，x为100～6500的整数；更优选地，x为130～6300的整数。2.权利要求1所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)聚乙烯醇溶液在溶剂和碱的存在下，与环氧氯丙烷发生反应，得到环氧
‑
聚乙烯醇；(2)环氧
‑
聚乙烯醇与阿仑膦酸盐在三乙胺存在下，发生反应，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述聚乙烯醇溶液为浓度是1～5％的聚乙烯醇水溶液，聚乙烯醇的大小为2～100K Da，如2K、13K或89K Da；步骤(1)中所述溶剂为DMSO、异丙醇、乙酸乙酯；步骤(1)中所述碱为氢化钠、氢氧化钠；步骤(1)所述反应温度为20～30℃，反应时间为8～24h；步骤(2)所述反应温度为20～30℃，反应时间为8～24h。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈继伟，
申请(专利权)人：中山莱博瑞辰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：