酒精性肝损伤用化合物、制法、组合物、饮食品及用途制造技术

本申请公开了酒精性肝损伤用化合物、制法、组合物、饮食品及用途。所述化合物具有以下式(I)，其中M为选自Cu、Fe和Zn的二价金属阳离子；A选自谷胱甘肽和谷胱甘肽衍生物，其中所述谷胱甘肽衍生物选自谷胱甘肽中的氨基或羧基中的至少一个被氨基保护基和/或羧基保护基取代；B为一价或二价平衡阴离子；以及n为1或2。[M(A)2]

【技术实现步骤摘要】
酒精性肝损伤用化合物、制法、组合物、饮食品及用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别涉及酒精性肝损伤的药物和饮食品。

技术介绍

[0002]肝脏是人体最大的消化腺，也是人体最大的解毒器官。中国是饮酒大国，也是肝病大国。
[0003]酒精被广泛认为具有肝脏毒害作用。酒精性肝损伤是指长期大量饮酒或含有乙醇饮料造成的肝脏疾患，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、轻症酒精性肝病、酒精性肝硬化等。酒精性肝损伤通常开始于酒精性脂肪肝(AFL)，其特征是肝脏脂肪变性(甘油三酯在肝细胞中积聚)。一些人会进展并发展成肝脏炎症、肝细胞损伤和气球，这在组织学上被定义为酒精性脂肪性肝炎(ASH)。ASH进展缓慢，持续的慢性肝损伤和炎症最终导致进行性纤维化和肝硬化，最终可能导致肝细胞癌(HCC)的发展。
[0004]近20几年来，相对于乙肝疫苗普及、抗病毒药物应用带来新发病毒性肝炎病例的递减，我国国民生活质量的提高直接造成了酒精滥用，最终导致酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)在我国发病率的迅速增加。据Gao B等2011年的调查研究发现，在重度饮酒者中，约90％(酒精摄入多于60克/天)呈现脂肪肝，10％～35％会发展成酒精性肝炎，5％～15％会发展为肝硬化。美国NIAAA/NIH调查显示仅2007年死于肝硬化患者中就已有48％和酒精相关。我国近二十多年来饮酒死亡人数上升达到每年死亡总人数的30.2％。2013年全年饮酒致死者高达59万人，一半以上为男性。
[0005]已有大量的保肝护肝的保健品/食品，用于在饮酒期间或之后缓解酒精对肝脏的毒性。这类产品通常包括抗氧化剂、微量矿物质、传统的护肝药物/食物等等。
[0006]对于已经形成的酒精性肝损伤仍缺乏新颖且方便施用(如口服)的用于预防、缓解或治疗的有效药物。对于可能造成酒精性肝损伤的饮食品还需要更有效预防或缓解酒精引起的肝损伤的相关产品。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种能够有效预防、缓解或治疗酒精性肝损伤的化合物。所述化合物易于制备，且具有口服活性，对于酒精性肝损伤有显著的效果。本专利技术进一步的目的在于提供该化合物的制备方法和包含该化合物的药物组合物或饮食品，以及所述化合物、药物组合及饮食品的用途。
[0008]为此，本申请的第一方面提供一种具有以下通式I的化合物：
[0009][M(A)2]·
nB
ꢀꢀꢀ
(I)
[0010]其中，M为选自Cu、Fe和Zn的二价金属阳离子；
[0011]A选自谷胱甘肽和谷胱甘肽衍生物，其中所述谷胱甘肽衍生物选自谷胱甘肽中的氨基或羧基中的至少一个被氨基保护基和/或羧基保护基取代；
[0012]B为一价或二价平衡阴离子；以及
[0013]n为1或2。
[0014]根据一种实施方式，B可为硫酸根或卤离子。所述卤离子可为氯离子或溴离子。
[0015]根据一种实施方式，所述谷胱甘肽和谷胱甘肽衍生物由L型氨基酸形成。
[0016]具体地，所述的化合物可选自：[Zn
2+
(L
‑
GSH)2]·
SO
42
‑
、[Zn
2+
(L
‑
GSH)2]·
2Cl
‑
、[Cu
2+
(L
‑
GSH)2]·
SO
42
‑
、[Cu
2+
(L
‑
GSH)2]·
2Cl
‑
、[Fe
2+
(L
‑
GSH)2]·
SO
42
‑
和[Fe
2+
(L
‑
GSH)2]·
2Cl
‑
。
[0017]根据本授权的第二方面，提供上述化合物的制备方法。所述方法包括将A与M的无机盐MB
n
以A与MB
n
的摩尔比为2:(1～1.2)的比例在水性溶剂中混合并进行反应的步骤，其中，A、M、B及n如上定义。
[0018]根据具体实施方式，反应结束后，可通过减压蒸馏获得浓缩液；并进一步纯化获得所述化合物。
[0019]根据一种具体实施方式，所述二价金属离子M的无机盐MB
n
可为该金属离子M的氢卤酸盐(如盐酸盐)或硫酸盐。
[0020]根据一种具体实施方式，所述纯化可包括将所得浓缩液用良溶剂(诸如水)溶解，然后加入不良溶剂(诸如醇)使所述化合物结晶、沉淀。然后将溶液过滤，洗涤沉淀并干燥，可获得所述式(I)的化合物。
[0021]根据本申请的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括酒精性肝损伤治疗有效量的上述化合物。
[0022]根据本专利技术的第四方面，提供一种饮食品，所述饮食品包括上述化合物中的至少一种。
[0023]所述饮食品为酒。
[0024]根据一种具体实施方式，所述酒含有0.6～0.8g/L，优选0.7～0.8g/L的上述化合物。
[0025]根据本专利技术的第五方面，提供上述化合物、或上述药物组合物在制备预防、缓解或治疗酒精性肝损伤的药物中的用途。
[0026]通过以下将详述的实施例可知，本专利技术的基于谷胱甘肽的金属螯合物能够有效减轻酒精性肝损伤。
附图说明
[0027]图1示出了通过HPLC监测实施例1制备L
‑
谷胱甘肽锌螯合物的反应过程中反应体系中反应物和产物的变化；
[0028]图2示出了L
‑
GSH(A)和实施例1产物(B)的红外谱图示出了L
‑
GSH(A)和实施例1产物(B)的质谱；
[0029]图3示出了L
‑
GSH(A)和实施例1产物(B)的质谱；
[0030]图4示出了实施例4中动物分组及处理流程图；
[0031]图5为实施例3中正常饲养三个月、酒精饲喂三个月和六个月的小鼠经油红O染色的肝脏组织切片的显微镜照片；
[0032]图6为实施例3中根据正常饲养三个月、酒精饲喂三个月和六个月的小鼠经油红O染色的肝脏组织切片计算的脂质沉积占肝脏总面积的百分比进行统计分析；
[0033]图7为实施例3中正常饲养三个月、酒精饲喂三个月和六个月的小鼠经HE染色的肝
脏组织切片的显微镜照片；
[0034]图8为实施例4中正常饲养六个月、酒精饲养六个月未干预组和酒精饲喂六个月且后三个月干预组的小鼠的生存情况；
[0035]图9为实施例4中正常饲养六个月、酒精饲养六个月未干预组和酒精饲喂六个月且后三个月干预组小鼠经油红O染色的肝脏组织切片的显微镜照片；
[0036]图10为实施例4中根据正常饲养六个月、酒精饲养六个月未干预组和酒精饲喂六个月且后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有以下式(I)的化合物：[M(A)2]
·
nB
ꢀꢀꢀꢀ
(I)其中，M为选自Cu、Fe和Zn的二价金属阳离子；A选自谷胱甘肽和谷胱甘肽衍生物，其中所述谷胱甘肽衍生物选自谷胱甘肽中的氨基或羧基中的至少一个被氨基保护基和/或羧基保护基取代；B为一价或二价平衡阴离子；以及n为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中B为硫酸根离子或卤离子。3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述谷胱甘肽和谷胱甘肽衍生物由L型氨基酸形成。4.根据权利要求1所述的化合物，选自：[Zn
2+
(L
‑
GSH)2]
·
SO
42
‑
、[Zn
2+
(L
‑
GSH)2]
·
2Cl
‑
、[Cu
2+
(L
‑
GSH)2]
·
SO
42
‑
、[Cu
2+
(L
‑
GSH)...

【专利技术属性】
技术研发人员：康裕建，罗争辉，
申请(专利权)人：成都因诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：