用于治疗动脉粥样硬化的组合物的制药用途制造技术

本申请公开了用于治疗动脉粥样硬化的组合物的制药用途。具体涉及一种包括微泡与铜离子的组合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。根据本申请公开的微泡与铜离子组合物在治疗动脉粥样硬化时，显著减小了斑块面积，但是不会造成斑块碎裂、脱落。

Pharmaceutical use of a composition for the treatment of atherosclerosis

【技术实现步骤摘要】
用于治疗动脉粥样硬化的组合物的制药用途
本专利技术涉及动脉粥样硬化的治疗，特别涉及由微泡载带的治疗剂对动脉粥样硬化的治疗用途。
技术介绍
健康的动脉具有弹性，但随着时间的推移，动脉壁会变硬，这种情况通常称为动脉硬化。受累动脉的病变从内膜开始，局部有脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着，形成斑块。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。它是心脑血管系统疾病中最常见的疾病，主要影响身体内的大中动脉，如冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉等。动脉粥样硬化是一种缓慢进行性疾病，可能在童年时就开始，早期无明显症状，之后可出现头晕、胸闷等，全球每年约有2000万人死于动脉粥样硬化性疾病。目前，治疗动脉粥样硬化的主要方式包括药物治疗、手术治疗等。药物治疗主要包括：施用降血脂药物、抗血小板药物、扩张血管药物、溶血栓和抗凝血药物等；手术治疗主要针对狭窄或闭塞动脉进行再通、重建或旁路移植等外科手术，也可行血管腔内放置支架等介入治疗。WenGao等在“CoppersulfidenanoparticlesasaphotothermalswitchforTRPV1signalingtoattenuateatherosclerosis”(NatureCommunications，(2018)9:231)中公开了利用CuS作为光热材料，用于打开TRPV1通道，再辅以激光辐照，以减轻动脉粥样硬化。中国专利申请公开CN103917637A中公开了一种“靶向微泡”，该微泡包括含有流体的芯、锚定部分和靶向部分，通过对钙离子具有亲和力的化学基团(即，膦酸基团)可将该微泡靶向到含钙的组织或病灶，如结石、粥样斑块、钙化组织或斑块等，并通过空化作用(如利用电磁能量或超声能量)使微泡破裂后释放出足以造成靶组织或病灶(如结石、斑块等)的破坏(如溶解或碎裂)的能量。然而，该专利申请中没有公开针对粥样斑块的具体治疗方法和治疗效果。而且该方法可能造成斑块碎裂，而碎裂的部分随血液循环可能反而带来诸如栓塞的严重后果。因此，目前仍需有效且安全的治疗动脉粥样硬化的药物和方法。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种对治疗动脉粥样硬化有效且不会造成斑块碎裂、脱落的药剂的制药用途。为此，本专利技术提供一种包括微泡与铜离子的组合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。所述组合物包括：含有浓度大于1×106个/mL、粒径小于10μm的微泡和有效治疗量的铜离子的溶液，其中所述微泡具有芯-包膜结构，所述微泡的芯含有流体，所述微泡的包膜由药学可接受的成膜材料构成。所述微泡的芯所含流体在患者体内的环境下为气态。所述流体为惰性，具有在标准条件下低于35℃的沸点，优选低于30℃的沸点。当流体在体内释放后，可以气体形式容易地排出体外，基本无副作用。可列举的此类流体有：空气、二氧化碳、C1～6的氟代烷烃(如全氟丙烷、五氟戊烷等)等。较为优选的是全氟丙烷。药学可接受的成膜材料可为白蛋白或磷脂等材料，但不限于此。根据具体实施方式，较优选的为人血白蛋白。本专利技术的微泡可以是常规用作声学造影剂的那些微泡(如等，但不限于此)。此外，也可以是不同于声学造影剂的那些微泡。例如本专利技术的微泡可以是在循环系统中能保持稳定并能够通过超声造影观察到，但在高能量超声波的振动下易于破裂的微泡。例如本专利技术的微泡的包膜可由人血白蛋白构成。所述铜离子与所述药学可接受的成膜材料形成为配合物，优选为螯合物。根据一种实施方式，所述微泡的包膜的表面可进一步具有有利于所述微泡富集到动脉粥样斑块的靶向部分。所述靶向部分可为具有可螯合钙的取代基的化学基团。所述取代基可为氨基、羧基、磷酰基、巯基等。具体地，所述靶向部分可具有属于骨靶向剂家族的双膦酸盐基团。根据一种实施方式，所述微泡的浓度为0.5×107到1.5×107个/mL，优选为1.0×107到1.3×107个/mL。所述微泡可具有1～5μm，优选具有1～2μm的平均直径。所述有效治疗量的Cu2+可为在所述组合物中具有35～105mg/mL的浓度的Cu2+，优选为具有45～85mg/mL的浓度的Cu2+。所述组合物还可进一步包括药学上可接受的载剂。具体地，所述载剂可为葡萄糖溶液、生理盐水或去离子水。根据具体实施方式，所述药物为注射剂。更具体地，所述药物为针剂或粉针剂。例如，可以是所述组合物的溶液形式，或者将所述溶液形式的组合物冻干得到粉针剂型的所述药物。根据具体实施方式，在对所述药物施加外部能量时可引起所述微泡的空化。具体地，所述能量为超声能量或电磁能量。本专利技术中，所述治疗动脉粥样硬化为抑制粥样斑块尺寸增长和/或减小粥样斑块尺寸。所述粥样斑块可为处于任何阶段的动脉粥样斑块。通过以下将详述的实施例可知，被测动物的动脉中发生的动脉粥样硬化斑块有的处于脂纹期(动脉内膜表面有白色的脂质条纹)，有的处于纤维斑块期(病理切片可见斑块内有平滑肌细胞增生、胶原增生、巨噬细胞浸润的情况)，本专利技术的组合物均可起效。因而，本专利技术的组合物可用于处于任何阶段的动脉粥样硬化的治疗，可明显减轻或抑制斑块的发展，与治疗前相比甚至能够减少斑块的面积和体积，降低斑块中的脂质(尤其是总胆固醇和鞘磷脂)含量。由于本专利技术的组合物通过铜离子起效，对斑块的稳定性没有影响，不会造成斑块的脱落，因而能够安全地使用。附图说明图1示出了对制备例中以第3、10、11和12号样品的制备方法制备的不同批次的组合物测定其粒径和微泡浓度的差异性对比；图2为实施例中所用动物模型的建立及分组流程图；图3为实施例4中对主动脉进行不同测试的组织分配示意图；图4为实施例3建立动物模型实验中正常饮食组和高胆固醇饲料组经饲喂12周后主动脉经油红O染色的结果，其中A1为腹主动脉染色后的照片，标尺＝1000μm，A2为被染色斑块的面积占血管平铺面积的百分比的统计结果，t检验双侧检验，*p<0.05；B1为胸主动脉染色后的照片，标尺＝1000μm，B2为被染色斑块的面积占血管平铺面积的百分比的统计结果，t检验双侧检验，*p<0.05；图5为实施例3建立动物模型实验中正常饮食组和高胆固醇饲料组经饲喂12周后腹主动脉组织横切面切片经苏木素伊红染色后的光学显微镜照片，其中A和a为正常饮食组，可见内膜光滑，未见斑块；B和b为高胆固醇饮食组，可见内膜下形成斑块，图中，A和B的标尺＝100μm，a和b的标尺＝50μm；图6为实施例3建立动物模型实验中高胆固醇饲料组经饲喂12周后对心脏不同部位的组织切片经苏木素伊红染色后的光学显微镜照片，其中A为心脏左室壁、B为心脏室间隔和C为心脏右室壁；图7为实施例3建立动物模型实验中正常饮食组和高胆固醇饲料组经饲喂12周后主动脉内中膜中铜含量的对比结果，t检验双侧检验，*p<0.05；图8为实施例3建立动物模型实验中正常饮食组和高胆固醇饲料组经饲喂12周后心脏(A)、肝脏(B)、脾(C)和肺(D)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包括微泡与铜离子的组合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种包括微泡与铜离子的组合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，所述组合物包括：含有浓度大于1×106个/mL、粒径小于10μm的微泡和有效治疗量的铜离子的溶液，其中所述微泡具有芯-包膜结构，所述微泡的芯含有流体，所述微泡的包膜由药学可接受的成膜材料构成。


3.根据权利要求1所述的应用，其中所述微泡的芯所含流体具有在标准条件下低于35℃的沸点，优选低于30℃的沸点，更优选选自空气、二氧化碳和C1～6的氟代烷烃中的一种，尤其优选为全氟丙烷。


4.根据权利要求1所述的应用，其中所述药学可接受的成膜材料为白蛋白或磷脂材料，优选为人血白蛋白。


5.根据权利要求1所述的应用，其中所述铜离子与所述药学可接受的成膜材料形成为配合物，优选为螯合物。


6.根据权利要求1所述的应用，其中所述微泡的包膜的表面进一步具有靶向部分，所述靶向部分具有可螯合钙的取代基的化学基团，优选地，所述取代基选自氨基、羧基、磷酰基和巯基中的至少一种，更优选地，所述靶向部分具有双膦酸盐基团。

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【专利技术属性】
技术研发人员：康裕建，
申请(专利权)人：成都因诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51