TROFINETIDE的组合物制造技术

本公开描述了式(I)的化合物、其立体异构体、副化合物，药物组合物，以及制造此类化合物、使用甲硅烷基化试剂和生产组合物的方法，以及使用此类方法制备的产品。更特别地，本公开描述了用于治疗神经退行性或神经发育性病症的药物用途的trofinetide和副产物、含有此类化合物的组合物和产品的制造。类化合物的组合物和产品的制造。类化合物的组合物和产品的制造。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TROFINETIDE的组合物


[0001]本公开提供了含有trofinetide(甘氨酰
‑
L
‑2‑
甲基脯氨酰
‑
L
‑
谷氨酸或“G
‑2‑
MePE”)的组合物和制造方法。组合物是使用新的制造方法制备的，并含有trofinetide和该合成方法的其他产物。

技术介绍

[0002]Trofinetide是一种合成化合物，其具有与甘氨酰
‑
脯氨酰
‑
谷氨酸(或“GPE”)相似的核心结构。Trofinetide已被发现可用于治疗神经退行性疾患，并且最近已被发现可有效治疗自闭症谱系病症和神经发育性病症。

技术实现思路

[0003]专利技术人已经确定该领域中的新问题，即目前生产含有trofinetide的组合物的方法难以扩大到商业量。
[0004]为了解决这个问题，我们已经确定了新的组合物和使用甲硅烷基化技术制备该化合物或其盐或立体异构体或水合物的制造方法。这种新策略的使用提供了新的组合物并可生产明显更大量的trofinetide，并产生商业上有益的含有trofinetide的组合物、药盒和产品。
[0005]本公开包括一种组合物，其包含式(I)的化合物
[0006][0007]或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以及式(II)的化合物：
[0008][0009]或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以及/或者式(III)的化合物：
[0010][0011]或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一者是C1‑4烷基。
[0012]本公开还包括式(Ia)的化合物(trofinetide)
[0013][0014]或其水合物或药学上可接受的盐。
[0015]本公开还包括包含trofinetide的组合物，所述组合物通过如下方式获得：
[0016]a)使H
‑
MePro
‑
OH和Z
‑
Gly
‑
OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联，或
[0017]b)使Z
‑
Gly
‑
OH和Suc
‑
OH偶联，以及然后使所获得的Z
‑
Gly
‑
OSu和H
‑
MePro
‑
OH在不存在或存在活化试剂、溶剂的情况下以及在不存在或存在甲硅烷基化剂的情况下偶联；
[0018]c)使所获得的Z
‑
MePro
‑
OH和H
‑
Glu
‑
OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联；
[0019]d)获得Z
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH；以及
[0020]e)使Z
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH脱保护，以获得包含trofinetide的组合物。
[0021]公开还包括一种制造含有trofinetide的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0022]a)使H
‑
MePro
‑
OH和Z
‑
Gly
‑
OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联，或
[0023]b)使Z
‑
Gly
‑
OH和Suc
‑
OH偶联，以及然后使所获得的Z
‑
Gly
‑
OSu和H
‑
MePro
‑
OH在不存在或存在活化试剂、溶剂的情况下以及在不存在或存在甲硅烷基化剂的情况下偶联；
[0024]c)使所获得的Z
‑
MePro
‑
OH和H
‑
Glu
‑
OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联；
[0025]d)获得Z
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH；以及
[0026]e)使Z
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH脱保护，以获得包含trofinetide的组合物。
[0027]本公开还包括药盒，其含有剂型，该剂型包含trofinetide的化合物和式(IIa)的化合物，
[0028][0029]或其水合物或药学上可接受的盐；以及使用说明书。
[0030]本公开还包括药盒，其含有剂型，该剂型包含式(Ia)的化合物和式(IIa)的化合物以及一种或多种选自由式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组的化合物。
具体实施方式
[0031]使用全甲硅烷基化(persilylation)合成肽一般涉及选择肽或氨基酸，然后是几个步骤。在第一步中，使肽或氨基酸任选地在有机溶剂中与全甲硅烷基化剂反应。可能需要使用选自由以下组成的组的全甲硅烷基化剂：N,O
‑
双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)、N，O
‑
双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、六甲基二硅氮烷、N
‑
甲基
‑
N
‑
(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(TMA)、N
‑
甲基
‑
N
‑
(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、N
‑
(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N
‑
(三甲基甲硅烷基)二乙胺、N
‑
(三甲基甲硅烷基)二甲胺、1
‑
(三甲基甲硅烷基)咪唑和3
‑
(三甲基甲硅烷基)2
‑
噁唑烷酮。
[0032]实用性
[0033]Trofinetide已被证明可用于治疗神经退行性疾患、神经发育性病症和自闭症谱系病症。
[0034]定义
[0035]除非在本公开中其他地方明确定义，否则以下定义应如所陈述的那样理解。
[0036]术语“Cbz”和“Z”意指苄氧羰基保护基团，并且
[0037]彼此可以互换，并且具有下面的结构：
[0038][0039]术语“trofinetide”意指式(Ia)的甘氨酰
‑
L
‑2‑
甲基脯氨酰
‑
L
‑
谷氨酸或“G
‑2‑
MePE”，或“H
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包含式(I)的化合物：或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以及式(II)的化合物：或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以及/或者式(III)的化合物：或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一者是C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的组合物，其中根据式(I)的化合物为式(Ia)的化合物。
(trofinetide)，或其水合物或药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述式(II)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐不存在或以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间的量存在；并且所述式(III)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐不存在或以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间的量存在，条件是存在所述式(II)或(III)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐中的至少一种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述式(II)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间的量存在。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述式(II)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.1
±
0.02重量％之间的量存在。6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述式(II)化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中根据式(II)的化合物为式(IIa)的化合物：(Z
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH)，或其水合物或药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述式(II)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐不存在。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述式(III)的化合物或其立体异
构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2.0
±
0.4重量％之间的量存在。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物是式(IX)的化合物，或其水合物或药学上可接受的盐。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其包含所述式(III)的化合物，其中根据式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物：(Et
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH)，或其水合物或药学上可接受的盐。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述式(IIIa)的化合物或其水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2.0
±
0.4重量％之间的量存在。13.根据权利要求11至12所述的组合物，其中所述式(IIIa)的化合物或其水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2.0
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其包含介于约97重量％和约100重量％之间的所述式(Ia)的化合物，替代地按无水物计介于约98重量％和约100重量％之间或介于约99重量％和约100重量％之间的所述式(Ia)的化合物。15.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中根据式(III)的化合物为式(IV)的化合物：
(Me
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu)，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述式(IV)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。17.根据权利要求1至9和15至16中任一项所述的组合物，其中所述式(III)的化合物为式(V)的化合物：(Me2‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu)，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述式(V)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。19.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述式(III)的化合物为式(VI)的化合物：
(Gly
‑
MePro
‑
Glu(OiPr)
‑
OH)，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述式(VI)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。21.根据权利要求1至9或19至20中任一项所述的组合物，其中所述式(III)的化合物为式(VII)的化合物：(Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OiPr)，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述式(VII)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。23.根据权利要求1至9和19至22中任一项所述的组合物，其中所述式(III)的化合物为式(VIII)的化合物：
(Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
(OiPr)2)，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述式(VIII)的化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以介于约0.001
±
0.0002重量％和约2
±
0.4重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1.5
±
0.3重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约1
±
0.2重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.7
±
0.14重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.5
±
0.1重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.3
±
0.06重量％之间，或介于约0.001
±
0.0002重量％和约0.2
±
0.04重量％之间的量存在。25.一种组合物，所述组合物包含式(Ia)的化合物：(trofinetide)，所述组合物通过如下方式获得：a)使H
‑
MePro
‑
OH和Z
‑
Gly
‑
OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联，或b)使Z
‑
Gly
‑
OH和Suc
‑
OH偶联，然后使所获得的Z
‑
Gly
‑
OSu和H
‑
MePro
‑
OH在不存在或存在活化试剂、溶剂的情况下以及在不存在或存在甲硅烷基化剂的情况下偶联；c)使所获得的Z
‑
MePro
‑
OH和H
‑
Glu
‑
OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联；d)获得Z
‑
Gly
‑
MePro
‑
Glu
‑
OH；以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：克莱夫，
申请(专利权)人：诺仁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：