3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在治疗病毒性肝炎中的应用制造技术

3,7,11

【技术实现步骤摘要】
3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇在治疗病毒性肝炎中的应用


[0001]本申请涉及抗病毒性肝炎药物领域，具体涉及3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇在治疗或预防病毒性肝炎中的应用。

技术介绍

[0002]人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝病毒携带者人口基数大，防治乙肝仍然是公共健康问题的重点。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液和体液传播。
[0003]乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
[0004]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN
‑
α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
[0005]核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
[0006]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
[0007]在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

技术实现思路

[0008]本申请提供了3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇在预防或治疗病毒性肝炎，特别是乙型肝炎中的用途，所述化合物能够同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平，特别是能够降低HBsAg水平和/或HBeAg水平这一点，弥补了主流抗乙肝药物核苷类似物的缺陷，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。
[0009]在一个方面，本申请提供了3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防病毒性肝炎，特别是乙型肝炎的药物中
的用途。
[0010]在一个实施方式中，所述3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇为氘代化合物。氘取代的化合物能够在复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程，从而增加药效。
[0011]在一个实施方式中，所述药物用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。
[0012]在一个实施方式中，所述药物用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平。
[0013]在一个实施方式中，所述药物用于同时降低HBsAg水平和HBeAg水平。
[0014]在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
[0015]在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，式A [0016]在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
[0017]在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
[0018]在一个实施方式中，所述药物为口服制剂。
[0019]在一个实施方式中，所述药物为片剂或胶囊的形式。
[0020]在另一个方面，本申请还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，
式A其中所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
[0021]在本申请中，所述药学上可接受的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2
‑
羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2
‑
萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。
[0022]在另一个实施方式中，所述化合物被氘取代或被同位素标记。氘取代的化合物能够在复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程。
[0023]在一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防乙型肝炎。
[0024]在一个实施方式中，所述药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。
[0025]在一个实施方式中，所述药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平。
[0026]本申请的技术方案具有以下有益效果：1、将3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯应用于治疗或预防乙型肝炎，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式1化合物3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二烷三烯
‑1‑
醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途：式1：2.权利要求1所述的用途，其中所述病毒性肝炎为乙肝。3.权利要求2所述的用途，其中所述药物用于降低乙型肝炎病毒载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。4.权利要求3所述的用途，其中所述药物用于同时降低乙型肝炎病毒载量、HBsAg水平和HBeAg水平。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂选自：3
‑
双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B
‑
和T
‑
淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV
‑
1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL
‑
2激动剂，IL
‑
7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺
‑
2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素
‑
2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7
‑
H3调节剂，B7
‑
H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim
‑
4调节剂，Tyro调节剂，Na
+
‑
牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD
‑
1抑制剂，PD
‑
L1抑制剂，PEG
‑
干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇
‑
3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α
‑
1，维甲
酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA)，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim
‑
3抑制剂，TLR
‑
3激动剂，TLR
‑
7激动剂，TLR
‑
9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)，干扰素，PEG化的干扰素，硝唑尼特或其类似物，式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，式A6.权利要求5所述的用途，其中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，陈明键，仇思念，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：