倍半萜类化合物在抑制TRPA1通道的活性中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，本发明专利技术发现如式I所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物或制剂，所述药物或制剂用于：(a)抑制TRPA1通道的活性；(b)治疗与TRPA1通道相关的疾病。实验表明，所述的式(I)化合物对TRPA1通道有较好的抑制效果，本发明专利技术的式(I)化合物可用于治疗与TRPA1靶点相关的疼痛、炎症、呼吸道疾病(如呼吸障碍)、瘙痒、皮肤病(痤疮、粉刺)、尿路障碍、炎症性肠病等。炎症性肠病等。炎症性肠病等。

【技术实现步骤摘要】
倍半萜类化合物在抑制TRPA1通道的活性中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其是涉及一种瞬时受体电位(TRP)离子通道家族的拮抗剂，具体地，本专利技术涉及倍半萜类化合物在抑制TRPA1通道的活性中的应用。

技术介绍

[0002]瞬时受体电位(TRP)通道是广泛存在于哺乳动物中的离子通道类型。该家族一共划分为7个亚家族，即TRPC、TRPV、TRPM、TRPN、TRPML、TRPA和TRPP。TRP通道均为六次跨膜蛋白，其N末端和C末端均在胞内,由第五和第六跨膜结构域共同构成非选择性阳离子孔道。这些通道通常作为多种化学和物理刺激的感受器，可被许多种因素调节,包括温度、渗透压、pH值、机械力,以及一些内、外源性配体和细胞内信号分子。
[0003]TRPA1通道是瞬时受体电位通道家族的成员，因其N端至少存在14个锚蛋白重复序列，也被称为带有跨膜结构域蛋白1的锚蛋白样蛋白(ANKTM1)，广泛分布于哺乳动物的神经和非神经细胞中，前者主要包括三叉神经节、背根神经节和迷走神经节等外周神经系统的感觉神经元，后者包括如血管内皮细胞、胰岛细胞、心肌细胞、内耳毛细胞、肝细胞、胃肠粘膜、胰腺细胞、肾上皮细胞、前列腺上皮细胞、乳腺细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、肺成纤维细胞、黑色素细胞、牙髓成纤维细胞、肥大细胞和肠嗜铬细胞和角质细胞等。
[0004]TRPA1通道是配体依赖性的非选择性阳离子传导通道，通过结合特异性的配体而发生结构变化，由此通道打开，钙离子、钠离子、钾离子等阳离子流入胞内，对细胞的膜电位加以调节，对维持机体的正常生理功能有重要意义。该通道通常被认为是人类和其他哺乳动物各种感觉(疼痛、寒冷、机械、瘙痒、视觉、嗅觉、听觉等)的传感器，同时也作为刺激物引起保护性反应(眼泪、气道阻力和咳嗽)的传感器，几年来的研究发现，该受体还参与炎症和免疫反应。除外生理功能，TRPA1通道还在人和动物各个系统的病理过程中发挥重要作用，参与了包括疼痛和炎症、瘙痒、神经疾病、胃肠道疾病、糖尿病、肥胖、泌尿系统疾病、呼吸道疾病、心血管疾病、皮肤疾病等多种病理过程。
[0005]TRPA1通道的激活在疼痛的产生和增强中起重要作用，该通道广泛参与到伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、癌症性疼痛、功能失调性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、炎症性疼痛、慢性疼痛等各类疼痛的发生发展中。TRPA1的激活在炎症的快速发生和维持中起主要作用。在炎症过程中会产生许多内源性TRPA1激动剂。TRPA1的激活可以导致血管舒张，这是炎症组织的一个主要症状。同时，表皮角化细胞中TRPA1的激活增强了已知的促炎细胞因子的表达，这是皮肤炎症的关键因素。如特应性皮炎、变应性皮炎、中耳炎、粉刺、痤疮、酒糟鼻等疾病导致的炎症。瘙痒与TRPA1激活有关，包括组胺依赖性和非组胺依赖性的瘙痒。有文献提示TRPA1的激活与接触性皮炎、特应性皮炎(AD)、变应性皮炎和淋巴瘤导致的瘙痒密切相关。TRPA1广泛分布于胃肠道细胞网络，被认为参与了胃肠道炎症(如特发性炎症性肠病，IBD)及其疼痛反应机制。有研究显示，TRPA1可能是治疗肠易激综合征(IBS)应激性内脏痛觉过敏的靶点。至于常见的胰腺炎，有实验发现TRPA1拮抗剂或TRPA1基因的缺失可减轻胰腺炎症，而激活TRPA1的炎症介质会增加胰腺炎症和疼痛。TRPA1不仅在正常气道功能中发
挥着重要作用，而且在以过敏为特征的呼吸系统疾病中尤为重要，如哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和慢性咳嗽。TRPA1通道大量存在于动物下尿路细胞中，因此TRPA1被认为对泌尿系统有调节作用。实验表明TRPA1可能在膀胱收缩调节中发挥重要作用，TRPA1拮抗剂可减轻膀胱过度活动症(OAB)症状并降低排尿反射。另外，有研究人员发现TRPA1、P物质和CGRP在膀胱神经末梢共表达，提示TRPA1在炎症性膀胱炎中起重要作用。周围性糖尿病神经病变(PDN)是糖尿病的并发症，神经纤维末端的TRPA1激活可能是导致该并发症的一种机制。另外，有研究提示TRPA1介导的机制参与了糖尿病性心肌病的发生发展。人们还在不断深入了解TRPA1通道的功能和作用，最新研究发现其拮抗剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。
[0006]TRPA1通道可以被许多化学或物理因素激活，包括亲电性激动剂、非亲电性激动剂、天然化合物、钙离子、金属离子、PH、冷热刺激、光照、多聚磷酸盐、磷酸化修饰等。而TRPA1通道的拮抗剂种类则少了很多，经典的拮抗剂包括HC
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030031、GRC17536、A
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967079、ALGX
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2513、ALGX
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2541、ALGX
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2563、ALGX
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2561、ALGX
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2542等。
[0007]TRPA1在疼痛、炎症和许多其他获得性疾病的潜在适应症中发挥重要作用，已经证实许多TRPA1激动剂能在人和动物中引起疼痛、刺激、炎症并加重疾病症状，可以预期TRPA1拮抗剂可能在相关疾病中发挥治疗作用，因此市场对TRPA1拮抗剂的需求也将稳步增加。虽然在过去的十年中，TRPA1通道相关的疾病的研究取得了巨大的进展，发现了许多TRPA1的激动剂，但是其拮抗剂只有少数几种，进入临床实验的仅仅只有5种，几乎没有将临床前的结果转化为临床实践，而且目前关于这些拮抗剂的研究全部陷入了停滞状态。当下很少有新的治疗药物提供给患者，旧的药物有相当大的副作用和不完全的疗效。由于这些原因，患者往往得不到充分治疗，显然需要新的、更安全和更有效的TRPA1拮抗剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种倍半萜类化合物在抑制TRPA1通道的活性中的应用。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0010]第一目的，本专利技术提供了一种化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物或制剂，所述药物或制剂用于：(a)抑制TRPA1通道的活性；(b)治疗与TRPA1通道相关的疾病；
[0011]所述化合物的结构如式I所示：
[0012][0013][0014]R1
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R17选自下组中至少一种：氢、氧代(＝O)、卤素、
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OH、取代或未取代的C1‑
C8烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C1‑
C8烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷氧基、或取代或未取代的5
‑
8元杂环，所述杂环含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子。
[0015]倍半萜是由三个异戊二烯单元组成的一类萜，分子式通常为C
15
H
24
。像单萜一样，倍半萜可能是无环或含有环，包括许多独特的组合。生物化学的变化，如氧化或重排产生相关的倍半萜。倍半萜天然存在于植物和昆虫中，是一种信号化学物质，如防本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物或制剂，所述药物或制剂用于：(a)抑制TRPA1通道的活性；(b)治疗与TRPA1通道相关的疾病；所述化合物的结构如式I所示：R1
‑
R17选自下组中至少一种：氢、氧代(＝O)、卤素、
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OH、取代或未取代的C1‑
C8烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C1‑
C8烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷氧基、或取代或未取代的5
‑
8元杂环，所述杂环含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1、R10和R15选自CH3；R2～R9、R11～R14及R16～R17选自下组中至少一种：氢、氧代(＝O)、卤素、
‑
OH、取代或未取代的C1‑
C8烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C1‑
C8烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷氧基、或取代或未取代的5
‑
8元杂环，所述杂环含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R2选自
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OH，R1、R3
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R17选自下组中至少一种：氢、氧代(＝O)、卤素、
‑
OH、取代或未取代的C1‑
C8烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C1‑
C8烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷氧基、或取代或未取代的5
‑
8元杂环，所述杂环含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R3选自COOH；R1
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2、R4
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R17选自下组中至少一种：氢、氧代(＝O)、卤素、
‑
OH、取代或未取代的C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王树，刘荆婧，贺冬梅，陈飞裕，张文杰，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：