包含TRβ激动剂的药物组合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了TRβ激动剂的一种新医药用途，并通过动物实验证明，TRβ激动剂对高脂血症，尤其对IIa型高脂蛋白血症、IIb型高脂蛋白血症或IV型高脂蛋白血症具有良好的改善和治疗作用。疗作用。疗作用。

【技术实现步骤摘要】
包含TR
β
激动剂的药物组合物及其医药用途


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种包含TRβ激动剂的药物组合物及其医药用途。

技术介绍

[0002]高脂血症(又称高脂蛋白血症)是血浆中的脂蛋白脂质异常增加的一种症状，它与动脉硬化、心肌梗塞等疾病密切相关，因此认为其治疗是十分重要的。
[0003]根据世界卫生组织(WHO)的分类标准，高脂蛋白血症可分为五型，其中，I型：主要是血浆中乳糜微粒浓度增加所致，血浆外观呈
″
奶油样
″
顶层，下层澄清(将血浆4℃冰箱中过夜)。测定血脂主要是甘油三脂(TG)水平升高，而胆固醇(TC)水平可正常或轻度增加。IIa型：血浆中LDL水平单纯性增加，血浆外观澄清或轻混，测定血脂只有单纯性胆固醇(TC)水平升高，而甘油三酯(TG)水平则正常。IIb型：血浆中VLDL和LDL水平均有增加，血浆外观澄清或轻混，测定血脂则胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平均有增加。III型：又称为异常β
‑
脂蛋白血症，主要是由于血浆中乳糜微粒残粒和VLDL残粒水平增加，其血浆外观混浊，常可见一模糊的
″
奶油样
″
顶层；血浆中胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)浓度均明显升高，且两者升高的程度(以mg/dL为单位)大致相当。IV型：血浆中VLDL水平均有增加，血浆外观可以澄清也可混浊状，主要视血浆甘油三酯(TG)水平升高的程度而定，一般无
″
奶油样
″
顶层；血浆甘油三酯(TG)明显升高，而胆固醇(TC)水平则可正常或偏高。V型：血浆中乳糜微粒(CM)及VLDL水平均升高，血浆外观有
″
奶油样
″
顶层，下层混浊，血浆甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)水平均升高，但以甘油三酯(TG)水平升高为主。IIb型常与IV型混淆，而测定LDL
‑
C浓度对于鉴别两者很有帮助，当LDL
‑
C＞3.65mmol/L(>130mg/dL)时，即为IIb型高脂蛋白血症，否则为IV型高脂蛋白血症。
[0004]表1 高脂蛋白血症WHO分型法
[0005]表型血浆4℃过夜外观TCTGCMVLDLLDLI奶油上层，下层清
↑→↑↑↑↑↑↑↓→
IIa透明
↑↑→→→↑↑
IIb透明
↑↑↑↑→↑↑
III奶油上层，下层混浊
↑↑↑↑↑↑↓
IV混浊
↑→↑↑→↑↑→
V奶油上层，下层混浊
↑↑↑↑↑↑↓→
[0006]备注：
↑
示浓度升高；
→
浓度正常；
↓
示浓度降低。
[0007]WO2020228577公开了一种通式化合物结构及其中几种代表化合物的具体结构，包括：3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯氧基)丁酸；2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸；3
‑
((3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸；2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；并进一步公开了这些化合物选择性激活TRβ的活性试验数据。目前尚无试验数据证明，这些化合物具有治疗高脂血症的作用，同时，也无相关实验数据证明其对亚型高脂血症的特异性治疗作用。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种TRβ激动剂的新用途，其技术方案如下：
[0009]TRβ激动剂在制备预防/治疗/改善高脂血症的药物中或在预防/治疗/改善高脂血症中的应用。
[0010]在一些实施方案中，所述TRβ激动剂选自下述化合物或其类似物：3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯氧基)丁酸；2
‑
(3，5
‑
二溴
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TRβ激动剂在制备治疗/预防/改善高脂血症的药物中或在治疗/预防/改善高脂血症中的应用，优选的，所述TRβ激动剂选自下述化合物或其类似物：3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯氧基)丁酸；2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸；3
‑
((3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸或2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；优选的，所述高脂血症为IIa型高脂蛋白血症、IIb型高脂蛋白血症或IV型高脂蛋白血症；更优选的，所述高脂血症为IIa型高脂蛋白血症或IIb型高脂蛋白血症。2.如权利要求1所示的应用，其特征在于，所述TRβ激动剂选自下述化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐及其晶型：3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯氧基)丁酸；2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸；3
‑
((3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸或2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；优选的，所述药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐或C1‑
C4烷基脂肪胺盐；其中，所述碱金属优选为Li、Na或K，更优选为Na或K；所述碱土金属优选为Mg或Ca，更优选为Ca；所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，更优选为赖氨酸。3.如权利要求1所示的应用，其特征在于，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈或2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈，或其类似物；优选的，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈或2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈或其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型；进一步优选的，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈，或其晶型A或晶型B；或者选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈的钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐；或者选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈钠盐的晶型A或晶型B；更优选的，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈，或其晶型A或晶型B；
最优选的，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；或者进一步优选的，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈或其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型；最优选的，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈。4.一种用于预防/治疗/改善高脂血症的药物组合物，其特征在于含有有效剂量的TRβ激动剂，优选的，所述TRβ激动剂选自下述化合物或其类似物：3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)氧基)苯氧基)丁酸；2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；3
‑
((3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸；3
‑
((3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氧代丙酸或2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈；优选的所述类似物为其晶型、或其药学上可接受的盐及其晶型；优选的，所述药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐或C1‑
C4烷基脂肪胺盐；其中，所述碱金属优选为Li、Na或K，更优选为Na或K；所述碱土金属优选为Mg或Ca，更优选为Ca；所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，更优选为赖氨酸；优选的，所述高脂血症为IIa型高脂蛋白血症、IIb型高脂蛋白血症或IV型高脂蛋白血症；更优选的，所述高脂血症为IIa型高脂蛋白血症或IIb型高脂蛋白血症。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述TRβ激动剂选自2
‑
(3，5
‑
二溴
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑6‑
腈或2
‑
(3，5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧基
‑
3，4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
3，5
‑
二氧代
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1，2，4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄圣健，鲁先平，潘德思，赵一如，廖国强，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：