磷酸二酯酶抑制剂或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供磷酸二酯酶抑制剂或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物的应用，本发明专利技术通过系统生物学的筛选以及细胞水平实验验证了扎达维林、匹莫苯、克立硼罗能够在细胞水平上不同程度地抑制新型冠状病毒的增殖，其中扎达维林的抗新冠病毒效果最强，匹莫苯次之，三种药物均可用于制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物。毒肺炎的药物。毒肺炎的药物。

【技术实现步骤摘要】
磷酸二酯酶抑制剂或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及磷酸二酯酶抑制剂或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用，尤其涉及磷酸二酯酶抑制剂扎达维林、匹莫苯、克立硼罗或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用。

技术介绍

[0002]2020年的新型冠状病毒肺炎的全球大流行，截止7月27日全球范围内的确诊患者已超1626万例，对全世界人民的生命健康以及世界经济发展造成重要影响。在我国，尽管疫情已经总体上被遏制，但仍然存在小范围流行和反复爆发的风险。
[0003]新型冠状病毒肺炎COVID-19的全球大流行已有数月，然而依然没有发现治疗新型冠状病毒肺炎特效药物。通过计算机模拟的方法预测药物再进行实验验证的思路可以显著的缩短药物筛选的时间。目前针对新型冠状病毒肺炎的药物虚拟筛选主要是基于该病毒侵染细胞时关键组分的蛋白结构来实现的。通过收集海量的药物分子结构数据库分别与新型冠状病毒主要的蛋白酶模拟对接并打分。之后，将对接分数靠前的复合系统提交到分子力学模拟中，通过分子动力学模拟和计算在分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积水平上所有的结合自由能，可以预测这些活性化合物与病毒蛋白酶之间的结合模式以及结合的稳定性，同时寻找残基与配体相互作用位点。
[0004]诚然，这样的筛选方法已经得到了一系列的候选药物，并有部分药物正在进行临床试验。但是细胞对新型冠状病毒的反应(比如不同感染时期的免疫应激)以及由此造成的细胞损伤机理比单纯两个分子相互作用要复杂的多，可能涉及了细胞内所有转录组/蛋白组的变化。本专利技术目的是从转录组所有基因表达的层面分析新型冠状病毒对细胞转录组的变化，并通过整合对比化合物对细胞转录组的影响变化来筛选潜在的治疗药物，并通过对筛选所得的化合物进行细胞水平的病毒抑制实验，确定其抗新型冠状肺炎的活性强弱。
[0005]扎达维林是新型的磷酸二酯酶3和4的抑制剂。目前，还没有关于以上这种药物治疗新型冠状病毒肺炎的报道。
[0006]匹莫苯是磷酸二酯酶3的选择性抑制剂，有较强的正性肌力和较强的血管扩张作用及血小板聚集作用。目前，还没有关于以上这种药物治疗新型冠状病毒肺炎的报道。
[0007]克立硼罗是选择性的小分子磷酸二酯酶4抑制剂，具有广谱的抗炎活性。目前，还没有关于以上这种药物治疗新型冠状病毒肺炎的报道。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供磷酸二酯酶抑制剂或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用，特别是提供磷酸二酯酶抑制剂扎达维林、匹莫苯、克立硼罗或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用。
[0009]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]一方面，本专利技术提供磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用，所述磷酸二酯酶抑制剂包括扎达维林(CAS No:101975-10-4)、匹莫苯(CAS No:74150-27-9)或克立硼罗(CAS No:906673-24-3)中的任意一种或至少两种的组合。
[0011]在本专利技术中，所述扎达维林(化学名称6-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮)、匹莫苯(化学名称6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5
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基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮)或克立硼罗(化学名称4-[(1,3-二氢-1-羟基
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2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈)能够在细胞水平上抑制新型冠状病毒的增殖，可以在细胞水平上抑制新型冠状病毒对正常细胞的侵染，其中扎达维林的抗新冠病毒效果最强，匹莫苯次之。三种药物均可用于制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物。
[0012]在本专利技术中，扎达维林的结构如式I所示：
[0013][0014]在本专利技术中，匹莫苯的结构如式II所示：
[0015][0016]在本专利技术中，克立硼罗的结构如式III所示：
[0017][0018]在本专利技术中，所述磷酸二酯酶抑制剂可以使用纯净的扎达维林、匹莫苯或克立硼罗中的任意一种或至少两种的组合。也可以由含有这三种磷酸二酯酶中至少一种的原料提供。
[0019]在本专利技术中，所述扎达维林的给药浓度为0.4μM-100μM，例如100μM、 33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、0.41μM。所述匹莫苯的给药浓度为 0.4μM-100μM，例如100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、0.41μM。所述克立硼罗的给药浓度为0.4μM-100μM，例如100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、 1.23μM、0.41μM。
[0020]优选地，所述扎达维林的给药浓度为1μM时可以抑制50％的新型冠状病毒在Huh7细胞中的复制；所述匹莫苯的给药浓度为12μM时可以抑制50％的新型冠状病毒在Vero-E6细胞中的复制；所述克立硼罗的给药浓度为100μM时可以抑制50％的新型冠状病毒在Vero-E6细胞中的复制。
[0021]在本专利技术中，所述药物组合物包括所述扎达维林、匹莫苯或克立硼罗中的任意一种或至少两种的组合以及药学上可接受的载体。
[0022]优选地，所述药物组合物中扎达维林的重量百分含量为1-99％，例如2％、3％、
5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、 95％或98％等，优选1-90％。
[0023]优选地，所述药物组合物中匹莫苯的重量百分含量为1-99％，例如2％、3％、 5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或98％等，优选1-90％。
[0024]优选地，所述药物组合物中克立硼罗的重量百分含量为1-99％，例如2％、 3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、 95％或98％等，优选1-90％。
[0025]优选地，所述治疗新型冠状病毒肺炎的药物的剂型为普通压制片、分散片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、乳剂、散剂、口服液或注射剂中的任意一种。
[0026]在本专利技术中，通过新型冠状病毒侵染人肝癌细胞系(Huh7)并从三个时间点(3小时，18小时，24小时)对样本进行RNA测序。通过计算新冠病毒造成的差异表达基因和候选药物转录组的相似程度以及相反程度来进行药物筛选。通过整合专利技术人前期试验积累的144个天然产物和药物的数百个转录谱的差异倍数矩阵，对每个转录谱的每个基因的差异表达倍数从大到小排序。根据病毒处理得到的转录组结果和药物转录组的“相似度”寻找和病毒作用相似以及相反的药物作为潜在的新型冠状病毒治疗药物。最后通过体外细胞实验对筛选出的药物进行细胞抗新型冠状病毒侵染实验验证，最终验证了扎达维林能够在细胞水平上抑制新型冠状病毒的增殖。又通过检测其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.磷酸二酯酶抑制剂或其药物组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述磷酸二酯酶抑制剂包括扎达维林、匹莫苯、克立硼罗中的任意一种或至少两种的组合。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述扎达维林为6-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；所述匹莫苯为6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮；所述克立硼罗为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，扎达维林的结构如式I所示：4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，匹莫苯的结构如式II所示：5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，克立硼罗的结构如式III所示：6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述磷酸二酯酶抑制剂为纯净的扎达维林、匹莫苯或克立硼罗中的任意一种或至少两种的组合；或者所述磷酸二酯酶抑制剂由含有这三种磷酸二酯酶抑制剂中至少一种的原料提供。7.根据权利要求1-6所述的应用，其特征在于，所述扎达维林的...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡宇慧，赵金存，李云飞，孙静，冯若轻，赵研，
申请(专利权)人：广州医科大学附属第一医院广州呼吸中心，
类型：发明
国别省市：