FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，提供了一种的FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，具体涉及其在制备预防和/或治疗动脉和静脉血栓药物中的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途


[0001]本专利技术属于药物
，提供了一种的FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，具体涉及其在制备预防和/或治疗动脉和静脉血栓药物中的用途。

技术介绍

[0002]全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
[0003]人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsic pathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62:41
–
57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。
[0004]内源性途径是指由XII因子被激活形XIa
‑
VIIIa
‑
Ca
2+
‑
P L复合物、并激活X因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF
‑
VIIa
‑
Ca
2+
复合物形成并激活因子
Ⅹ
的过程。共同通路是指因子Xa形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
[0005]传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl J Med1991；325:153
‑
8、Blood.2003；101:4783
‑
4788)。
[0006]研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19):3981
‑
3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114:2878
‑
2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105:269
–
273)。
[0007]FXIa作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。其中，目前仅拜耳公司的反义寡核苷酸BAY
‑
2306001进入了临床二期研究。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，所述用途包括所述在FXIa抑
制剂化合物或其盐制备预防和/或治疗动脉血栓、静脉血栓、动静脉旁路血栓药物中的用途药物中的用途，所述化合物结构式如下：
[0009][0010]作为本专利技术的一种实施方案，所述化合物或其盐为晶型、或者无定型，或其混合物。
[0011]作为本专利技术的一种实施方案，所述化合物或其盐的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
[0012]作为本专利技术的一种实施方案，所述化合物或其盐，和一种以上药学上可接受的载体组成药物组合物。
[0013]作为本专利技术的一种实施方案，所述动脉血栓导致动脉栓塞性疾病，包括冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周动脉疾病、房颤和心瓣膜病；所述静脉血栓导致静脉血栓栓塞性疾病，包括关节置换术后深静脉血栓，肺栓塞，深静脉血栓形成。
[0014]作为本专利技术的一种实施方案，关节置换术后深静脉血栓包括全膝关节置换术后静脉血栓。
[0015]本专利技术进一步提供了一种预防和/或治疗动脉、静脉血栓的药物组合物，含有下式化合物或其盐，和一种以上药学上可接受的载体，
[0016][0017]本专利技术化合物或其盐、或含有所述化合物或其盐的药物组合物，对FXIa活性较好，对其他凝血酶选择性高；具有显著的延长APTT的效果，对人血浆的作用最强；对家兔静脉血栓模型可达到利伐沙班药效水平，且无出血风险。
[0018]除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0019]本专利技术化合物的盐是指“药学上可接受的盐”，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
[0020]本专利技术的某些化合物的盐可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物
形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本专利技术的范围之内。
[0021]本专利技术的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本专利技术设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(
‑
)
‑
和(+)
‑
对对映体、(R)
‑
和(S)
‑
对映体、非对映异构体、(D)
‑
异构体、(L)
‑
异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本专利技术的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本专利技术的范围之内。
[0022]可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)
‑
和(S)
‑
异构体，以及D和L异构体。如果想得到本专利技术某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，其特征在于，所述用途包括所述在FXIa抑制剂化合物或其盐制备预防和/或治疗动脉血栓、静脉血栓、动静脉旁路血栓药物中的用途，所述化合物结构式如下：2.根据权利要求1所述的医药用途，其特征在于，所述化合物或其盐为晶型、或者无定型，或其混合物。3.根据权利要求1所述的医药用途，其特征在于：所述化合物或其盐的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。4.根据权利要求1所述的医药用途，其特征在于：所述化合物或其盐，和一种以上药学上可接受的载体组成药物组合物。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的医药用途，其特征在于：动脉血栓导致动脉栓塞性疾病，包括冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周动脉疾病、房颤...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖瑛，林章凛，吴俊军，王汝欢，陆银锁，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：