用于提高耐药性呼吸道细菌的易感性并降低其抗生素耐药性的外源性一氧化氮制造技术

公开了针对广泛的细菌和铜绿假单胞菌生物膜的抗微生物组合物和调配物。在一方面，所述组合物和所述调配物不会产生耐药性。在一方面，所述组合物和所述调配物与抗生素组合减缓了抗生素耐药性的发展并且极大地提高了细菌对多类抗生素的易感性。对多类抗生素的易感性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提高耐药性呼吸道细菌的易感性并降低其抗生素耐药性的外源性一氧化氮
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求分别于2020年2月14日和2020年12月15日提交的美国临时专利申请第62/976,738号和第63/125,865号的优先权和权益，所述美国临时专利申请出于所有目的特此通过引用整体并入。


[0003]本公开涉及针对广泛的细菌和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)生物膜而不会产生耐药性的抗微生物组合物和调配物。本公开进一步涉及在与抗生素组合时减缓抗生素耐药性的发展并极大地提高细菌对多类抗生素的易感性的抗微生物组合物和调配物。
[0004]ESKAPE病原体(粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌和肠杆菌(Enterobacter spp.))能够“逃脱”抗生素作用，通常具有多药耐药性(MDR)，并且是世界范围内医院感染的主要原因[Santajit,S.和Indrawattana,N.ESKAPE病原体的抗微生物剂耐药性机制(Mechanisms of Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens).《国际生物医学研究(Biomed Res.Int.)》2016,1
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8(2016)；Ciofu,O.和Tolker
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Nielsen,T.铜绿假单胞菌生物膜对抗微生物剂的耐受性和耐药性——铜绿假单胞菌如何逃避抗生素(Tolerance and Resistance of Pseudomonas aeruginosa Biofilms to Antimicrobial Agents—How P.aeruginosa Can Escape Antibiotics).《微生物学前沿(Front.Microbiol.)》10,913(2019)；Mulani,M.S.,Kamble,E.E.,Kumkar,S.N.,Tawre,M.S.和Pardesi,K.R.抗微生物剂耐药性时代抗击ESKAPE病原体的新策略：综述(Emerging Strategies to Combat ESKAPE Pathogens in the Era of Antimicrobial Resistance:A Review).《微生物学前沿》10,(2019)]。呼吸道感染通常包含ESKAPE病原体，如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，它们具有高突变性和内在耐药性[Ciofu,O.和Tolker
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Nielsen,T.铜绿假单胞菌生物膜对抗微生物剂的耐受性和耐药性——铜绿假单胞菌如何逃避抗生素.《微生物学前沿》10,913(2019)；Davies,E.V.,James,C.E.,Brockhurst,M.A.和Winstanley,C.人工痰液模型中铜绿假单胞菌的进化多样性(Evolutionary diversification of Pseudomonas aeruginosa in an artificial sputum model).《BMC微生物学(BMC Microbiol.)》17,3(2017)；Fern
á
ndez
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Barat,L.等人经过2周的抗假单胞菌治疗后，来自囊性纤维化肺的铜绿假单胞菌群体的表型转变(Phenotypic shift in Pseudomonas aeruginosa populations from cystic fibrosis lungs after 2
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week antipseudomonal treatment).《囊性纤维化杂志(J.Cyst.Fibros.)》16,222
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229(2017)]。另外，这些病原体形成被气道粘液保护的生物膜，在所述气道粘液处，抗生素部分由于扩散差和生物活性低而失去其功效[Davies,E.V.,James,C.E.,Brockhurst,M.A.和Winstanley,C.人工痰液模型中铜绿假单胞菌的进化多样
性.《BMC微生物学》17,3(2017)；Caraher,E.M.等人当浮游培养或作为生物膜培养囊性纤维化病原体洋葱伯克霍尔德菌群时，重组人乳铁蛋白对其生长和抗生素易感性的影响(The effect of recombinant human lactoferrin on growth and the antibiotic susceptibility of the cystic fibrosis pathogen Burkholderia cepacia complex when cultured planktonically or as biofilms).《抗菌剂与化疗杂志(J Antimicrob.Chemother.)》60,546
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554(2007)；Cullen,L.和McClean,S.慢性呼吸道感染期间细菌的适应性(Bacterial adaptation during chronic respiratory infections).《病原体(Pathogens)》4,66
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89(2015)；M
ü
ller,L.等人人类气道粘液改变铜绿假单胞菌生物膜对妥布霉素的易感性，但不改变对粘菌素的易感性(Human airway mucus alters susceptibility of Pseudomonas aeruginosa biofilms to tobramycin,but not colistin).《抗菌剂与化疗杂志》73,2762
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2769(2018)；Mendelman,P.M.等人囊性纤维化痰液中氨基糖苷类的渗透、失活和功效(Aminoglycoside penetration,inactivation,and efficacy in cystic fibrosis sputum).《美国呼吸道疾病评论(Am.Rev.Respir.Dis.)》132,761
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765(1985)]。一氧化氮(NO)是一种参与免疫应答的内源产生的自由基物质，先前已被证明可降低气道粘液粘度，并对几种ESKAPE病原体发挥广谱抗菌和抗生物膜作用[Reighard,K.P.,Hill,D.B.,Dixon,G.A.,Worley,B.V.和Schoenfisch,M.H.使用释放一氧化氮的壳寡糖对铜绿假单胞菌生物膜的破坏和根除(Disruption and eradication of P.aeruginosa biofilms using nitric oxide
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种增加微生物对至少一种抗生素的易感性的方法，所述方法包括：使所述微生物与释放一氧化氮的壳寡糖(COS/NO)和所述至少一种抗生素接触。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触是顺序的，其中顺序接触包括接触所述释放一氧化氮的壳寡糖(COS/NO)一定时间段，并且随后使所述生物体与所述至少一种抗生素接触。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述微生物选自由以下组成的属：肠球菌属(Enterococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、不动杆菌属(Acinetobacter)、假单胞菌属(Pseudomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述微生物选自由以下组成的组：粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌(Enterobacter spp.)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述COS/NO：具有相对于所述微生物的最小抑制浓度(MIC)；并且以选自以下的量提供：约0.1至约4MIC、约0.2至约4MIC、约0.25至约4MIC、约0.3至约4MIC、约0.4至约4MIC、约0.5至约4MIC、约0.6至约4MIC、约0.7至约4MIC、约0.75至约4MIC、约0.8至约4MIC、约0.9至约4MIC、约1至约4MIC、约2至约4MIC、约3至约4MIC、约0.1至约3MIC、约0.1至约2MIC、约0.1至约1MIC、约0.1至约0.9MIC、约0.1至约0.8MIC、约0.1至约0.75MIC、约0.1至约0.7MIC、约0.1至约0.6MIC、约0.1至约0.5MIC、约0.1至约0.4MIC、约0.1至约0.3MIC、约0.1至约0.25MIC、约0.1至约0.2MIC、约0.1MIC、约0.2MIC、约0.25MIC、约0.3MIC、约0.4MIC、约0.5MIC、约0.6MIC、约0.7MIC、约0.75MIC、约0.8MIC、约0.9MIC、约1MIC、约2MIC、约3MIC和约4MIC。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗生素：具有相对于所述微生物的最小抑制浓度(MIC)；并且以选自以下的量提供：约0.1至约4MIC、约0.2至约4MIC、约0.25至约4MIC、约0.3至约4MIC、约0.4至约4MIC、约0.5至约4MIC、约0.6至约4MIC、约0.7至约4MIC、约0.75至约4MIC、约0.8至约4MIC、约0.9至约4MIC、约1至约4MIC、约2至约4MIC、约3至约4MIC、约0.1至约3MIC、约0.1至约2MIC、约0.1至约1MIC、约0.1至约0.9MIC、约0.1至约0.8MIC、约0.1至约0.75MIC、约0.1至约0.7MIC、约0.1至约0.6MIC、约0.1至约0.5MIC、约0.1至约0.4MIC、约0.1至约0.3MIC、约0.1至约0.25MIC、约0.1至约0.2MIC、约0.1MIC、约0.2MIC、约0.25MIC、约0.3MIC、约0.4MIC、约0.5MIC、约0.6MIC、约0.7MIC、约0.75MIC、约0.8MIC、约0.9MIC、约1MIC、约2MIC、约3MIC和约4MIC。7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述时间段选自由以下组成的组：至少0.25小时、至少0.5小时、至少0.75小时、至少1小时、至少1.25小时、至少1.5小时、至少1.75小时、至少2小时、至少2.25小时、至少2.5小时、至少2.75小时、至少3小时、至少3.25小时、至少3.5小时、至少3.75小时、至少4小时、至少4.25小时、至少4.5小时、至少4.75小时、至少5小时、至少5.25小时、至少5.5小时、至少5.75小时、至少6小时、至少6.25小时、至少6.5小时、至少6.75小时、至少7小时、至少7.25小时、至少7.5小时、至少7.75小时和至少8小
时。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述易感性增加是与单独接触所述COS/NO或单独接触所述至少一种抗生素相比，在所述与所述COS/NO接触一定时间段并且随后与所述至少一种抗生素接触之后，所述微生物的活力降低，所述活力以每单位体积的菌落形成单位(CFU)测量。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述微生物处于生物膜中。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述COS/NO处于组合物中，所述组合物被调配用于：局部、口腔、鼻腔、眼部、鞘内、肠胃外、腹膜内、静脉内、皮下或肌内施用。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗生素处于组合物中，所述组合物被调配用于：局部、口腔、鼻腔、眼部、鞘内、肠胃外、腹膜内、静脉内、皮下或肌内施用。12.根据权利要求10至11中任一项所述的方法，其中所述调配物呈糊剂、液体、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫剂、气雾剂、洗剂、软膏、肥皂、洗发剂、外科手术盖布、缝合线、绷带、纱布或医疗植入物的形式。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗生素选自由以下组成的组：氨基糖苷类(aminoglycosides)、安沙霉素类(ansamycins)、β
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内酰胺类(beta
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lactams)、碳头孢烯类(carbacephems)、碳青霉烯类(carbapenems)、头孢菌素类(cephalosporins)、氟喹诺酮类(fluoroquinolones)、糖肽类(glycopeptides)、林可酰胺类(lincosamides)、大环内酯类(macrolides)、单内酰环类(monobactams)、噁唑烷酮类(oxazolidinones)、青霉素类(penicillins)、氯霉素类(phenicols)、多肽类(polypeptides)、喹诺酮类(quinolones)、链阳菌素类(streptogramins)、磺胺类(sulfonamides)和四环素类(tetracyclines)。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗生素选自由以下组成的组：氨曲南(aztreonam)、头孢他啶(ceftazidime)、环丙沙星(ciprofloxacin)、粘菌素(colistin)、美罗培南(meropenem)和妥布霉素(tobramycin)。15.一种减少微生物对至少一种抗生素的耐药性的发展或进展的方法，所述方法包括：使所述微生物与释放一氧化氮的壳寡糖(COS/NO)和所述至少一种抗生素接触。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述使所述微生物与释放一氧化氮的壳寡糖(COS/NO)和所述至少一种抗生素接触提供了协同的杀微生物效应。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中使所述微生物与所述释放一氧化氮的壳寡糖(COS/NO)和所述至少一种抗生素接触同时发生、顺序发生或其任何组合。18.根据权利要求17中任一项所述的方法，其中顺序接触包括接触所述释放一氧化氮的壳寡糖(COS/NO)一定时间段，并且随后使所述生物体与至少一种抗生素接触。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述微生物选自由以下组成的属：肠球菌属、葡萄球菌属、克雷白氏杆菌属、不动杆菌属、假单胞菌属和肠杆菌属。20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述微生物选自由以下组成的组：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌。21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述COS/NO：具有相对于所述微生物的最小抑制浓度(MIC)；并且
以选自以下的量提供：约0.1至约4MIC、约0.2至约4MIC、约0.25至约4MIC、约0.3至约4MIC、约0.4至约4MIC、约0.5至约4MIC、约0.6至约4MIC、约0.7至约4MIC、约0.75至约4MIC、约0.8至约4MIC、约0.9至约4MIC、约1至约4MIC、约2至约4MIC、约3至约4MIC、约0.1至约3MIC、约0.1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：北卡罗来纳大学教堂山分校，
类型：发明
国别省市：