一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(2S,3R)

【技术实现步骤摘要】
一种(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法


[0001]本申请涉及化工
，特别涉及一种(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]众所周知，氟苯尼考是一种抗生素类药物，通过抑制肽酰转移酶活性而产生广谱抑菌作用，抗菌谱广，包括各种革兰氏阳性、阴性菌和支原体等，尤其对治疗动物细菌感染效果较优。具有口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长，使用后副作用小、无不良反应等优点。(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成氟苯尼考的关键中间体，因此，探索出一种温和、高效、经济的方法制备(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯受到了广大科研工作者的关注。
[0003]现有技术制备(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，是对甲砜基苯甲醛和L
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苏氨酸在酶的作用下得到氨基酸中间体(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸，此氨基酸中间体与无机钙盐反应生成(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸钙盐，再进行乙酯化反应得到(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯，该技术方案主要存在两方面技术问题：一是需要除去D苏
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对甲砜基苯丝氨酸钙盐在酯化过程产生的硫酸钙；二是滤出的硫酸钙难溶于水，回收后不能作为反应物循环使用，只能当固废处理，增加了固废的处理量。该技术问题亟待解决。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，简化制备过程，避免固废处理。
[0005]为此，本专利技术提供一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
[0006](1)成盐反应：氢氧化钙与(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸水溶液进行成盐反应，得到(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸钙盐；其化学反应式如下：
[0007][0008](2)酯化反应：(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐在乙醇中通入氯化氢气体进行酯化反应，得到(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液；其化学反应式如下：
[0009][0010](3)中和反应：向(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，并降温
至
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5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液并调节pH为8.0
‑
8.5，(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液与氨水或者碱性金属氢氧化物溶液进行中和反应，将中和反应生成的固体过滤、漂洗、干燥，得到(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯；其化学反应式如下(以氢氧化钠溶液中和为例)：
[0011][0012]综上所述，从制备(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的成盐反应、酯化反应、中和反应的整个制备方法来看，在制备过程中，未生成现有技术中需要除去的硫酸钙，本专利技术简化制备过程，避免固废处理。
[0013]在上述成盐反应中，可以根据生产实际情况，对反应温度、反应时间、反应结束后降温温度进行选择和调整。优选的，在反应结束后降温的目的在于进一步提高收率；例如，反应温度可以为30
‑
35℃，反应时间可以为15
‑
20h，反应结束后可以降温至5
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10℃。同样的，可以对反应完成后的液体采用常规的提取方法，例如过滤、干燥，即可得(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐。
[0014]在上述成盐反应中，可以根据生产实际情况，确定反应物氢氧化钙与(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸的加入量。优选的，通常氢氧化钙的加入量少于(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸的加入量，例如氢氧化钙的加入量可以是(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸的0.65
‑
0.75当量。
[0015]另外，(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸以水溶液的形式参与反应，所需水的量根据生产实际情况而定。
[0016]优选的，在上述酯化反应中，为了进一步促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，向(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐加入乙醇，通入干燥的氯化氢气体，先回流保温反应，再通过边滴加乙醇边蒸馏乙醇的方式带出反应产生的水，得到(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液。
[0017]优选的，在上述酯化反应中，为了进一步促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，反应物乙醇的加入量高于(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐量，例如乙醇的加入量可以是(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐量的2.5
‑
3.2倍；可以根据生产实际情况，确定反应物乙醇的加入量。
[0018]优选的，在上述酯化反应中，为了进一步促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，反应物氯化氢气体的加入量高于(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐量，例如通入氯化氢气体可以是(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐的2.1
‑
2.6当量；可以根据生产实际情况，确定反应物氯化氢气体的加入量。
[0019]优选的，在上述酯化反应中，为了使反应充分向产物的方向移动，进一步提高(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，回流保温反应最好≥2h。
[0020]优选的，在上述酯化反应中，反应温度根据生产的实际情况确定，温度最好控制在83
‑
88℃。
[0021]优选的，在上述酯化反应中，反应过程最好取样检测，当(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率为97
‑
98％停止氯化氢气体的通入及乙醇的滴加与蒸馏；其中取样检
测(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率的方法通常采用高效液相色谱法。
[0022]在上述中和反应中，向(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，一方面，起到稀释(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液的作用，使中和反应顺利进行；另一方面，起到降温作用，加水量根据可以根据生产实际情况而定，通常(2S,3R)
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：氢氧化钙与(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸水溶液进行成盐反应，得到(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐；所述(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐在乙醇中通入氯化氢气体进行酯化反应，得到(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液；向所述(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，并降温至
‑
5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液并调节pH为8.0
‑
8.5，所述(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液与氨水或者碱性金属氢氧化物溶液进行中和反应，将中和反应生成的固体过滤、漂洗、干燥，得到(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯。2.根据权利要求1所述的一种(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述成盐反应中，反应温度为30
‑
35℃，反应时间为15
‑
20h，反应结束后降温至5
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10℃，过滤，干燥即可得(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸钙盐。3.根据权利要求1或2所述的一种(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述成盐反应中，氢氧化钙的加入量是(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸的0.65
‑
0.75当量。4.根据权利要求1所述的一种(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中，向所述(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸钙盐加入乙醇，通入干燥的氯化氢气体，先回流保温反应，再通过边滴加乙醇边蒸馏乙醇的方式带出反应产生...

【专利技术属性】
技术研发人员：于童，安昌盛，刘聪，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：