瑞德西韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞德西韦中间体的制备方法。本发明专利技术公开了一种如式C所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)有机溶剂中，在酸的存在下，将如式C

【技术实现步骤摘要】
瑞德西韦中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种瑞德西韦中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦原是美国吉利德研发用于治疗埃博拉病毒，2020年新型新冠爆发，被用来作为新冠病毒的临床用药，美国FDA已经批准了瑞德西韦上市用来治疗新冠病毒。Nature(Nature,2016,531,381
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SI(2))报道了一种瑞德西韦的制备方法，这是Remdesivir二代合成方法。合成路线如下所示：
[0003][0004]上述步骤三制备C
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3(脱苄物)，反应结束后，低温加入甲醇和三乙胺的甲醇溶液，升温至室温，减压浓缩，正己烷打浆后静置，倒出上清液，且重复操作三次。再加入甲醇升温至45℃后加水，浓缩剩至一定体积的水，降至室温后，析晶抽滤干燥得C
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3，文献没有纯度报道，收率86％，按照上述Nature中报道的后处理，加入甲醇的三乙胺淬灭后，C
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3有降解的风险，而且长时间浓缩过程中，颜色会变得很深，不利于工业化放大生产。另外，中国专利CN104262345B报道了另一种制备脱苄物的后处理方法，反应结束需通过制备液相分离才能纯化，得到C
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3(脱苄物)收率76％，也不利于工业化放大生产。
[0005]上述步骤四制备C(丙叉物)，反应结束后，降温并加入适量的碳酸氢钠和水终止反应。搅拌后，将混合物浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥浓缩后得到产物C(丙叉物)，该产物为油状物，不做任何处理直接进行下一步反应。如果想要得到纯品C，通过硅胶柱柱层析才能得到。
[0006]按照上述Nature中报道的反应条件，反应结束时，若有部分的C
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3(脱苄物)反应不完全，用乙酸乙酯萃取浓缩后残留在油状物中，油状物若不经过纯化，直接投入下一步反应，杂质也会参与反应，不利于工业化的放大生产。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有的瑞德西韦中间体的制备方法种类单一，操作复杂、不利于工业化生产的缺陷，而提供了一种瑞德西韦中间体的制备方法。本专利技术的制备方法操作简便、避免了柱层析分离纯化的方式，适用于工业化的放大生产。
[0008]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0009]本专利技术提供了一种如式C所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0010](1)有机溶剂中，在酸的存在下，将如式C
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3a或式C
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3所示化合物与2,2
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二甲氧基丙烷进行如下所示的反应，将反应液进行浓缩，得粗品；
[0011](2)将步骤(1)所得的粗品用水和二氯甲烷进行萃取，浓缩有机相，即可；
[0012][0013]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选酮类溶剂，例如丙酮。
[0014]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的酸可为本领域常规的酸，又可为无机酸。所述的无机酸可为硫酸，例如浓硫酸。
[0015]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的2,2
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二甲氧基丙烷和所述的如式C
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3a或式C
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3所示化合物的体积质量比可为本领域常规的体积质量比，优选1.5～3mL/g，例如1.5mL/g、2.12mL/g、2.33mL/g或3mL/g。
[0016]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的酸和所述的如式C
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3a或式C
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3所示化合物的体积质量比可为本领域常规的体积质量比，优选0.2～0.5mL/g，例如0.2mL/g、0.33mL/g或0.5mL/g。
[0017]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的如式C
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3a或式C
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3所示化合物和所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选30～50g/L，例如30g/L、37.5g/L、38.5g/L或50g/L。
[0018]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的反应的温度可为本领域常规的温度，优选10～60℃，例如10℃、45℃或60℃。
[0019]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，以所述的如式C
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3a或式C
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3所示化合物消失或不再反应为准。所述的反应的时间优选0.5～3h，例如0.5h、1h、1.5h或3h。
[0020]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，所述的浓缩可为减压浓缩。
[0021]在本专利技术某些实施方案中，步骤(1)中，在所述的浓缩之前，还可进一步包括淬灭步骤，所述的淬灭所用的溶剂可为碱和水。所述的碱可为无机碱，又可为碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
[0022]在本专利技术某些实施方案中，步骤(2)中，所述的萃取的操作与本领域常规的操作相同。
[0023]在本专利技术某些实施方案中，步骤(2)中，在所述的萃取之后，还可包括洗涤操作。所述的洗涤的试剂可为饱和食盐水。
[0024]在本专利技术某些实施方案中，步骤(2)中，在所述的萃取之后，还可将所述萃取所得的有机相进行干燥。所述的干燥的试剂可为本领域常规的试剂，例如无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。
[0025]在本专利技术某些实施方案中，步骤(2)中，在所述的萃取之后，还可将所述萃取所得的有机相进行脱色。所述的脱色的试剂可为本领域常规的试剂，例如活性炭。所述的脱色可在加热条件下进行，所述的加热的温度可为试剂回流的温度。所述的脱色的时间可为0.5
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3h，例如1h。
[0026]在本专利技术某些实施方案中，步骤(2)中，所述的浓缩结束后，还可进一步包括以下步骤：将浓缩得到的物质与二氯甲烷和正庚烷混合，析出所述的如式C所示化合物。
[0027]在本专利技术某些实施方案中，所述的正庚烷和所述的二氯甲烷的体积比优选2:1～50:1，更优选2:1～5:1，例如2:1。
[0028]在本专利技术某些实施方案中，所述的二氯甲烷和所述如式C所示化合物的体积质量比优选2～50ml/g。
[0029]在本专利技术某些实施方案中，所述的正庚烷的加入方式优选滴加。
[0030]在本专利技术某些实施方案中，所述的正庚烷加入时的温度优选10
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40℃。
[0031]在本专利技术某些实施方案中，所述的正庚烷加入后，搅拌、过滤、干燥，即得所述的如式C所示化合物。所述的搅拌的时间可为0.5
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5h，例如0.5h。所述的干燥可为烘干。
[0032]在本专利技术某些实施方案中，所述的如式C所示化合物的制备方法还可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式C
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2所示化合物和三氯化硼进行如下所示的脱苄基反应，得所述的如式C
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：(1)有机溶剂中，在酸的存在下，将如式C
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3a或式C
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3所示化合物与2,2
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二甲氧基丙烷进行如下所示的反应，将反应液进行浓缩，得粗品；(2)将步骤(1)所得的粗品用水和二氯甲烷进行萃取，浓缩有机相，即可；2.如权利要求1所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为酮类溶剂，优选丙酮；和/或，步骤(1)中，所述的酸为无机酸，优选硫酸；和/或，步骤(1)中，所述的2,2
‑
二甲氧基丙烷和所述的如式C
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3a或式C
‑
3所示化合物的体积质量比为1.5～3mL/g；和/或，步骤(1)中，所述的酸和所述的如式C
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3a或式C
‑
3所示化合物的体积质量比为0.2～0.5mL/g；和/或，步骤(1)中，所述的如式C
‑
3a或式C
‑
3所示化合物和所述的有机溶剂的质量体积比为30～50g/L；和/或，步骤(1)中，所述的反应的温度为10～60℃；和/或，步骤(1)中，所述的反应的时间为0.5～3h；和/或，步骤(1)中，所述的浓缩为减压浓缩；和/或，步骤(1)中，在所述的浓缩之前，还进一步包括淬灭步骤；和/或，步骤(2)中，在所述的萃取之后，还包括洗涤操作；和/或，步骤(2)中，在所述的萃取之后，将所述萃取所得的有机相进行干燥；和/或，步骤(2)中，在所述的萃取之后，将所述萃取所得的有机相进行脱色。3.如权利要求1所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，在所述的浓缩之前，还进一步包括淬灭步骤，所述的淬灭所用的溶剂为碱和水；所述的碱优选无机碱，更优选碱金属的碳酸氢盐。4.如权利要求1
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3中任一项所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的浓缩结束后，还进一步包括以下步骤：将浓缩得到的物质与二氯甲烷和正庚烷混合，析出所述的如式C所示化合物。5.如权利要求4所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的正庚烷和所述的二氯甲烷的体积比为2:1～50:1，优选2:1～5:1；和/或，所述的二氯甲烷和所述如式C所示化合物的体积质量比为2～50ml/g；和/或，所述的正庚烷的加入方式为滴加；和/或，所述的正庚烷加入时的温度为10
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40℃；和/或，所述的正庚烷加入后，搅拌、过滤、干燥，即得所述的如式C所示化合物。
6.如权利要求1所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式C
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2所示化合物和三氯化硼进行如下所示的脱苄基反应，得所述的如式C
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3a所示化合物；7.如权利要求6所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和或烷烃类溶剂；和/或，所述的三氯化硼和所述的如式C
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2所示化合物的摩尔比为1:1
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5:1；和/或，所述的如式C
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2所示化合物和所述的有机溶剂的质量体积比为25～40g/L；和/或，所述的脱苄基反应的温度为
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70～
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20℃；和/或，所述的脱苄基反应的时间为2～3h；和/或，所述的三氯化硼的加入方式为滴加；和/或，所述的三氯化硼加入时的温度为
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78～
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20℃。8.如权利要求6或7所述的如式C所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的脱苄基反应的后处理为方法一或方法二，方法一包括以下步骤：将反应液与醇类溶剂混合，分离得所述的如式C
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3a所示化合物；方法二包括以下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚长亮，翟雄，毕光庆，邓宇，周伟，张荣，李玉成，江云兵，夏广兵，朱阳，夏广新，柯樱，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：