一种用作AXL抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有AXL抑制活性的结构通式如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如本发明专利技术中所定义。本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法，并公开了含有该化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质的药物组合物及其在肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病，初步药物活性研究表明，本发明专利技术所述的化合物与阳性对照物效果相当甚至更优，药代动力学实验表明本发明专利技术所述的化合物具有更加显著的药代吸收效果。合物具有更加显著的药代吸收效果。合物具有更加显著的药代吸收效果。

【技术实现步骤摘要】
一种用作AXL抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及一类具有AXL抑制活性的化合物、药学上可接受的盐或含有该类化合物作为活性物质的药物组合物，及化合物的制备方法和应用，属于医药


技术介绍

[0002]AXL是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，AXL受体酪氨酸激酶与Tyro3以及Mer同属受体酪氨酸激酶的TAM家族。AXL及其配体GAS6在诸如急性髓系白血病（AML），肾癌，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌以及前列腺癌等许多恶性肿瘤中均高表达，Gas6诱导AxL二聚化后，AXL受体胞内发生自身磷酸化，激活AXl受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK
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STAT、PI3K
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AKT和RAS
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RAF
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MEK
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ERK通路，促进肿瘤细胞存活，增殖，迁移，侵袭，血管生成和免疫逃避等。此外，研究还表明AXL介导了其他多种侵袭性疾病。AXL激酶是多种疾病内在生物学机制的重要介质。近年来研究显示，AXL及其配体GAS6的信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸。在大多数癌症中，AXL的表达定义了一个预后非常差的亚组。另外，肿瘤的异质性一直是肿瘤治疗过程中的棘手问题，鉴于AXL在肿瘤细胞多种作用，AXL抑制剂在癌症联合治疗中具有潜在的高价值，有望满足大量未满足的医疗需求和多种高价值的市场机会。尽管之前开发了不少AXL抑制剂，但都并不是选择性的AXL抑制剂，如克唑替尼，其最初被设计为MET的抑制剂，但随后被发现对ALK和ROS1激酶具有有效的活性，克唑替尼在这些基因改变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中具有优势，类似的还有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批准用于实体瘤。目前已有的AXL受体激酶ADC药物存在药物毒性过大、在靶向广泛表达的肿瘤特异性受体优势不突出等问题。因此，开发高选择性、毒性低、生物利用度高的AXL抑制剂药物是当前肿瘤治疗领域的重要突破口之一，具有极高的临床价值和巨大的市场空间。

技术实现思路

[0003]针对上述问题，本专利技术的目的在于开发新颖结构类型的具有更好的成药性的新一代以AXL为靶点的酪氨酸激酶抑制剂化合物，发现具有通式（I）的化合物具有很好的抗肿瘤活性。本专利技术第一方面，提供一种通式（I）所示的化合物：
其中，R1选自卤素，C1‑5直链烃基或环链烃基，取代的或未取代的含氮的不饱和杂环取代基，所述的取代的含N的不饱和杂环取代基可独立地选自甲基，乙基和丙基；R2选自H，卤素，C1‑3烷基；R3选自二甲氨基C1‑3烷基，取代或未取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基；所述的取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基可分别独立地被卤素，羟基，C1‑3烷氧基，C2‑4炔基，C3‑6不饱和甲酰胺基，二甲氨基C1‑3烷基，三卤代甲基，C1‑5直链、支链或环链烷基甲酰胺基，二甲氨基C1‑3烷基氧基，取代或未取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基中的一种或几种取代；所述的取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基可独立地被卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、Ar、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；R4选自H，C1‑3的烷基；R5选自H，C1‑3的烷基；R6选自卤素、含N的五至七元饱和杂环基亚甲基、N
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烷基取代氨基亚甲基，所述的N
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烷基取代氨基亚甲基中的取代基选自C1‑3的烷基、C1‑3烷酰基、2,2
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N,N
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二甲氨基乙基、2
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N
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甲基
‑2‑
N
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甲酰基
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乙基中的一种或几种。优选地，R1选自
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Br、
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F、C3‑5的环链烃基、1
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甲基吡唑、1
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甲基咪唑和1
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甲基吡咯；R2选自
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H，
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F，
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Br，甲基、乙基；R3选自二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，取代或未取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基；所述的取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基可分别独立地被F，Cl，Br，羟基，甲氧基，乙氧基，乙炔，丙炔，乙烯甲酰胺，N,N
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二甲氨基甲基，N,N
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二甲氨基乙基，三氟甲基，三氯甲基，乙酰胺，丙酰胺，环丙基甲酰胺，二甲氨基甲氧基，二甲氨基乙氧基，取代或未取代的苯氧基、喹啉氧基、吲哚氧基、苯胺基、喹唑啉氨基、哌嗪基、哌啶基、苯甲氧基、吡啶甲氧基、吡啶氧基中的一种或几种取代；所述的取代的苯氧基、喹啉氧基、吲哚氧基、苯胺基、喹唑啉氨基、哌嗪基、哌啶基、苯甲氧基、吡啶甲氧基、吡啶氧基可独立地被F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；R4选自H，甲基，乙基；R5选自H，甲基，乙基；R6选自F、Cl、吗啉亚甲基、N
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取代氨基亚甲基，所述的N
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取代氨基亚甲基中的取代基选自甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、2,2
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N,N
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二甲氨基乙基、2
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N
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甲基
‑2‑
N
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甲酰基
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乙基中
的一种或几种。进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：
本专利技术第二个方面，提供一种药用组合物，包含有效量的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。本专利技术第三个方面，提供了上述式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐在作为AXL抑制类药物治疗恶性肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病肿的用途；优选地作为恶性肿瘤治疗药物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1）本专利技术所述的式（I）所示的化合物结构为全新的结构，化合物合成简单易得，可作为有效的AXL抑制剂；2）本专利技术所述的具有式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，试验表明具有良好的抗肿瘤活性，与现有阳性药对比，肿瘤抑制活性与阳性对照物效果相当甚至更优，并具有更加显著的药代吸收效果，有望开发新一代激酶抑制剂药物避免现有国产药物耐药、毒性高、生物利用度差等缺点。
附图说明
[0004]图1是本专利技术所涉及化合物和阳性对照物R428对MV
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11细胞株抑制作用图；图2是本专利技术所涉及化合物和阳性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自卤素，C1‑5直链烃基或环链烃基，取代的或未取代的含氮的不饱和杂环取代基，所述的取代的含N的不饱和杂环取代基可独立地选自甲基，乙基和丙基；R2选自H，卤素，C1‑3烷基；R3选自二甲氨基C1‑3烷基，取代或未取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基；所述的取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基可分别独立地被卤素，羟基，C1‑3烷氧基，C2‑4炔基，C3‑6不饱和甲酰胺基，二甲氨基C1‑3烷基，三卤代甲基，C1‑5直链、支链或环链烷基甲酰胺基，二甲氨基C1‑3烷基氧基，取代或未取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基中的一种或几种取代；所述的取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基可独立地被卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、Ar、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；R4选自H，C1‑3的烷基；R5选自H，C1‑3的烷基；R6选自卤素、含N的五至七元饱和杂环基亚甲基、N
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烷基取代氨基亚甲基，所述的N
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烷基取代氨基亚甲基中的取代基选自C1‑3的烷基、C1‑3烷酰基、2,2
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N,N
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二甲氨基乙基、2
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N
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甲基
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N
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甲酰基
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乙基中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
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Br、
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F、C3‑5的环链烃基、1
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甲基吡唑、1
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甲基咪唑和1
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甲基吡咯；R2选自
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H，
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F，
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Br，甲基、乙基；R3选自二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，取代或未取代的苯基、吡唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，姜丰，丁晓慧，宋看看，
申请(专利权)人：南京科默生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：