【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种托吡司特精制方法。
技术介绍
1、托吡司特（托匹司他，托索司他，topiroxostat、トピロキソスタット）是继非布司他之后的又一非嘌呤类的黄嘌呤氧化酶抑制剂，目前临床治疗主要用药为别嘌呤醇，而别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，也由此带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。托吡司特为非嘌呤类xor抑制剂，对氧化型和还原型的xor均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，且对心血管系统无不良影响，具有更好的安全性，临床疗效表现显著较别嘌呤醇好，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反应小，在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。
2、托吡司特片是由日本三和化学研究所（sanwa kagaku kenkyusho）和日本富士药品（fuji yakuhin）联合研发，于2013年6月28日获日本医药品医疗器械综合机构（pmda）批准上市，商品名为uriadec®（日本三和化学）或topiloric®
3、名称：托吡司特（托匹司他，托索司他，topiroxostat、トピロキソスタット）
4、化学名：4-[5-(吡啶-4-基)-1h-1，2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈
5、结构式：
6、
7、cn104411700b公布的两种精制方法，第一种是用n,n-二甲基甲酰胺精制，根据文献报道，得到的是晶型ii
8、cn107652271b 公布的精制方法也是在异丙醇中成氢溴酸盐，然后用碳酸钠解离析晶，同样存在基因毒性杂质及炽灼残渣超标风险。
9、因此，开发避免基因毒杂质产生的托吡司特市售晶型对于降低托吡司特临床用药毒副作用、提高托吡司特临床疗效开发具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术缺陷，提供了一种经济环保、可避免基因毒性杂质产生的一种托吡司特的精制方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、由于托吡司特在一般溶剂中的溶解性较差，比如乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水等常规溶剂中溶剂性很差，本专利技术在充分研究其在不同溶液中的溶解性，发现托吡司特只有n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等少数溶剂中有溶解性，专利技术人经过大量的实验论证，将托吡司特粗品加入预先调配的精制溶液中，加热至溶清，过滤，降温析晶，过滤水洗，真空干燥可以得到市售的托吡司特晶型i。
4、根据本专利技术的实施方式，用n,n-二甲基甲酰胺/乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂作为精制溶液具有较好的除杂效果，且得到的晶型为药用市售晶型i，精制收率大于85%，纯度高于99.50%，单杂不超过0.10%。
5、优选地，精制溶液为n,n-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。
6、根据本专利技术的实施方式，n,n-二甲基甲酰胺/水的体积比选自1:1～10:1，优选自8:1,专利技术人通过大量实验研究发现，超出该界定的范围，产品质量不能符合标准。
7、根据本专利技术的实施方式，析晶温度过低产品质量降低，析晶温度过高，产品收率会下降。析晶的温度选自-5～50℃，优选10～15℃。
8、根据本专利技术的实施方式，析晶时间过短，产品收率会下降，析晶时间过长，产品质量会降低。析晶时间选自5～24h，优选8～10h。
9、本专利技术的有益效果为：
10、本专利技术避免了成盐再解离析晶的过程，减化了工艺操作的步骤，节省了能源消耗，同时也避免了基因毒性杂质的产生，减少了成品中无机盐杂质的超标的风险。
11、本专利技术避免在最后一步使用无机碱，避免了炽灼残渣超标，能够得到高纯度的原料药，且最终产品晶型与市售晶型一致，所制得的制剂质量优于市售制剂。
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1.一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的精制方法是将托吡司特粗品加入精制溶液中，加热至溶清，过滤，降温析晶，过滤水洗，真空干燥得到托吡司特晶型I。
2.根据权利要求1所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液选自N,N-二甲基甲酰胺/乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺/水。
3.根据权利要求2所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液选自N,N-二甲基甲酰胺/水。
4.根据权利要求3所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液N,N-二甲基甲酰胺/水的体积比选自1:1～10:1。
5.根据权利要求4所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液N,N-二甲基甲酰胺/水的体积比选自8:1。
6.根据权利要求1所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的析晶的温度选自-5～50℃。
7.根据权利要求6所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的析晶的温度选自10～15℃。
8.根据权利要求1所述的一种
9.根据权利要求1所述的一种托吡司特晶型I的精制方法，其特征在于，所述的析晶的时间选自8～10h。
...【技术特征摘要】
1.一种托吡司特晶型i的精制方法，其特征在于，所述的精制方法是将托吡司特粗品加入精制溶液中，加热至溶清，过滤，降温析晶，过滤水洗，真空干燥得到托吡司特晶型i。
2.根据权利要求1所述的一种托吡司特晶型i的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液选自n,n-二甲基甲酰胺/乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺/水。
3.根据权利要求2所述的一种托吡司特晶型i的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液选自n,n-二甲基甲酰胺/水。
4.根据权利要求3所述的一种托吡司特晶型i的精制方法，其特征在于，所述的精制溶液n,n-二甲基甲酰胺/水的体积比选自1:1～10:1。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵国权，左同飞，黄猛，赵成祥，李振，徐峰，张孝清，
申请(专利权)人：南京科默生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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