【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法。
技术介绍
1、美阿沙坦钾是一款由日本武田公司自主研发的一款血管紧张素ii受体阻滞剂，是一种口服前药，主要用于成人原发性高血压的治疗，最早于2011年2月在美国获fda上市批准。
2、对杂质的研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制，研究美阿沙坦钾的杂质为评价美阿沙坦钾及其中间体的合成的质量提供了较好的检测方法，也为优化美阿沙坦钾的合成工艺优化提供技术依据，对确定美阿沙坦钾有关物质所引起的不良反应具有重大意义。
3、原研注册标准有关物质中包括了一种美阿沙坦钾开环的降解杂质g，该杂质为美阿沙坦钾原料药中的关键杂质，在api中易降解生成，且限度较小，控制在不大于0.15％，其结构如下所示：
4、
5、通过文献查阅，未发现能有效制备高纯度杂质g的制备方法。现有技术通过美阿沙坦钾的强制破坏实验的思路是无法得到杂质g的，或破坏出来的量极少，无法达到对照品的量和纯度的要求，只能通过定向合成的方法，而市场上4-卤素-3-羟基-2-丁酮原料无供货，且4-卤素-3-羟基-2-丁酮很难确证，给定向合成带来极大的困难。本专利技术采用市场上可购买的便宜的丁烯酮为起始原料合成4-碘-3-羟基-2-丁酮，无需提纯，直接和阿齐沙坦进行取代合成杂质g。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术缺乏美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，提供了一种操作简单、可以获得高纯度的美阿沙坦钾降解杂质g的制备方法。p>
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、本专利技术提供了一种美阿沙坦钾开环的降解杂质的制备方法，包括以下两个步骤：
4、步骤1：将丁烯酮溶于水中，加入适量极性较大的有机溶剂(促进极性反应的进行)，加入碘及催化剂，50～60℃下反应；反应完全，淬灭，萃取，浓缩得到红棕色油状物的产品4-碘-3-羟基-2-丁酮。
5、步骤2：先将阿齐沙坦溶于有机极性溶剂中，加入无机碱和催化剂，无机碱先和阿齐沙坦成羧酸盐，控温20～30℃在催化剂的作用下和4-碘-3-羟基-2-丁酮发生取代反应，反应完全，萃取，浓缩，得到深红色油状物，再柱层析得到纯品。
6、工艺路线如下：
7、
8、根据本专利技术的实施方式，步骤1可通过双催化反应一步制备中间体4-碘-3-羟基-2-丁酮，即催化加成和正向催化反应：首先丁烯酮在需要在酸催化下形成碳正离子活性中间体，进而在亲核试剂作用下形成4-碘-3-羟基-2-丁酮。该反应属于sn1反应，极性较大的溶剂利于该反应的进行。专利技术人经大量研究发现，该极性溶剂优选自甲醇、乙醇、乙腈、丙腈中的一种或几种。
9、另外，酸能有效促进烯烃键加成形成碳正离子活性中间体，根据本专利技术的实施方式，双催化反应中的催化加成反应的催化剂为酸，优选盐酸、硫酸、高氯酸其中的一种或几种；为更好地促进加成反应进行，研究发现，选择碘离子或碘酸根离子中的一种或几种能提升反应体系中的氢氧根浓度，从而有效促进正向催化反应，碘离子或碘酸根离子试剂优选碘化钠、碘酸钠。
10、根据本专利技术的实施方式，步骤2为亲核取代反应，极性溶剂能有效促进亲核试剂的解离，因此，本专利技术选择极性溶剂作为步骤2中的溶剂，优选自dmf、dmac、dmso其中的一种或几种。
11、根据本专利技术的实施方式，步骤2中采用羧酸盐和卤代烃直接取代的机理简单的制备出杂质g，无机碱优选碳酸钠、碳酸钾其中的一种或两种；催化剂优选碘化钾、碘化钠其中的一种或两种。本专利技术的有益效果为：
12、本专利技术首次公开了美阿沙坦钾降解杂质g的一种制备方法，弥补了目前该杂质无法定向合成的空缺，相对于现有技术，本专利技术采用丁烯酮合成4-卤素-3-羟基-2-丁酮，再与阿齐沙坦进行取代得到杂质g原料药易得、操作简单，所制备的美阿沙坦钾关键降解杂质纯度高，适用于美阿沙坦钾质量控制研究。
13、本专利技术步骤1中4-卤素-3-羟基-2-丁酮的合成中，采用碘负离子和酸双催化，使反应能顺利进行；加入适量的亲核溶剂是体系中的氢氧根浓度增大，易于加成的进行，且步骤1中产物无需后处理，直接进行下步反应。
14、步骤2中，采用羧酸盐和卤代烃直接取代的机理简单的制备出杂质g，操作简单，室温即可反应且反应迅速，所制备出的杂质g纯度高，可达90％，经柱层析纯化最高达99.6％。
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1.一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂为极性溶剂，选自甲醇、乙醇、乙腈、丙腈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的催化为催化加成和正向催化的双催化反应。
4.根据权利要求3所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的催化加成反应的催化剂为酸，选自盐酸、硫酸、高氯酸中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的正向反应的催化剂为碘离子或碘酸根离子试剂中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的正向反应的催化剂为碘化钠、碘酸钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂为极性溶剂，选自DMF、DMAC、DMSO中的一种或几种。
8.根据权利
9.根据权利要求1所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠中的一种或两种。
...【技术特征摘要】
1.一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂为极性溶剂，选自甲醇、乙醇、乙腈、丙腈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的催化为催化加成和正向催化的双催化反应。
4.根据权利要求3所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的催化加成反应的催化剂为酸，选自盐酸、硫酸、高氯酸中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的一种美阿沙坦钾降解杂质的制备方法，其特征在于，所述的正向反应的催...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡月，张梦麟，巫凯，李振，徐峰，孙井龙，
申请(专利权)人：南京科默生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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