靶向癌症干细胞的癌症治疗制造技术

公开了允许治疗癌症的化合物、方法、组合物、用途和药盒。在一些实施方案中，所述化合物用于治疗疾病或病症。所述化合物可通过靶向癌症干细胞来治疗癌症。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、淋巴瘤、肝癌、子宫内膜癌、白血病或多发性骨髓瘤。公开了可用于再生医学的化合物、方法、组合物、用途和药盒。本公开中使用的所述化合物具有式(0)和(I)。和(I)。和(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向癌症干细胞的癌症治疗
[0001]相关申请
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2019年11月6日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/931,531优先权，其以引用的方式并入本文。

技术介绍

[0003]癌症是无处不在的，尽管医学在进步，但其仍然是全世界死亡的主要原因。2017年，据估计诊断出170万例癌症新发病例，且60万人死于该疾病。1癌症是全球第二大主要死因，近六分之一的死亡是由于癌症。在接下来的20年中，新病例的数量预计将增加约70％。癌症的经济影响是巨大的并且正在增加。据估计，2010年癌症的每年总经济成本为约1.16万亿美元。2[0004]癌症是可能影响身体任何部分的一大类疾病的通用术语。使用的其他术语是噁性肿瘤和赘生物。癌症是由正常细胞在多阶段过程中转化为肿瘤细胞引起的，其通常从癌前病变发展为噁性肿瘤。癌症的一个定义性特征是迅速产生异常细胞，这些异常细胞生长超出其通常的界限，然后可以侵入人体的相邻部位并扩散到其他器官，后一种过程称为转移。转移是癌症死亡的主要原因。癌症死亡的最常见原因是肺癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌和乳腺癌。
[0005]尽管在治疗癌症类型的子集方面取得了一些进展，但是平均癌症死亡率仍然非常高，在正在进行的癌症危机中总体上没有什么改善。几乎所有现代癌症治疗方法，包括化学疗法、靶向疗法和免疫疗法，都集中于消除肿瘤，而不靶向肿瘤中最危险的细胞：癌症干细胞。癌症干细胞负责癌细胞在体内的扩散，肿瘤的生长，癌症对化学疗法的抗性以及治疗或手术切除后肿瘤的复发。
3，4
因为当前的治疗方法并不靶向癌症干细胞群体，所以它们经常导致耐药性肿瘤的出现和持续的癌症扩散。

技术实现思路

[0006]癌症干细胞的发现为肿瘤学和干细胞生物学领域的融合提供了机会。
5，6
通过靶向使癌症如此危险的原因
‑
形成癌症生长、扩散和耐药性基础的癌症干细胞的胚胎干细胞或成体干细胞特性
‑
有效和无毒疗法的发展可以通过称为癌症遏制疗法的策略来实现。既可以减小肿瘤体积又可以破坏癌症干细胞的疗法将改变癌症治疗。7[0007]本文描述了迫使癌症干细胞分化，抑制转移所需的信号传导途径的化合物，这些途径与干细胞在分化和发育过程中所用的途径相同。
8，9
这些特性可以被安全地靶向，因为它们仅存在于干细胞而不是健康的成体组织中。
[0008]本文描述了调节烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、烟酰胺单核苷酸(NMN)的产生、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的产生、NAMPT信号传导、NAMPT途径和/或细胞代谢的化合物。
[0009]这些化合物在减少肿瘤生长、延长寿命和/或防止转移和复发方面将比传统的癌症治疗更有效。而且，由于胚胎特性的重新激活是多种肿瘤共有的特性，因此癌症遏制疗法
有望对许多不同类型的癌症有效，包括白血病以及结肠癌、胃癌、前列腺癌、睾丸癌和乳腺癌。
[0010]本文公开了允许治疗增生性疾病、良性赘生物和癌症的化合物、方法、组合物、用途和药盒。
[0011]在一方面，本公开提供了式(0)的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(0)中所述的变量如本文所述。在某些方面，式(0)的化合物具有式(0a)、(0b)或(0c)：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述变量如本文所述。
[0016]在一方面，本公开提供了式(I)的化合物：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(I)中所述的变量如本文所述。在某些方面，式
(I)的化合物具有式(Ia)：
[0019][0020]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(Ia)中所述的变量如本文所述。在某些方面，式(I)的化合物具有下式：
[0021][0022]在另一方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(0)或(I)中所述的变量如本文所述。
[0023]在某些实施方案中，癌症包括癌症干细胞。在某些实施方案中，癌症涉及癌症干细胞或与癌症干细胞相关。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、睾丸癌、前列腺癌、肝癌或子宫内膜癌。在某些实施方案中，癌症是白血病(例如，急性髓样白血病)。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，受试者需要再生医学或疗法。
[0024]在又一方面，本公开提供了方法和用途，其包括使细胞与有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
[0025]在某些方面，本公开提供了方法和用途，其包括用有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药来杀伤细胞。
[0026]在某些方面，本公开提供了方法和用途，其包括使本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构
体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药与细胞、组织或生物样品接触以抑制肿瘤生长、再生或分化一个或多个细胞、防止转移、杀伤癌细胞、减少一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。
[0027]在某些方面，本公开提供了抑制受试者的NAMPT的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
[0028]在某些方面，本公开提供了通过抑制受试者的NAMPT来治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
[0029]在某些方面，本公开提供了抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(0)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：R1是被取代或未被取代的C1‑
12
烷基、或被取代或未被取代的C1‑
12
杂烷基；R2是氢、被取代或未被取代的C1‑
12
烷基、被取代或未被取代的C1‑
12
杂烷基、被取代或未被取代的3至13元杂环基
‑
C1‑
12
‑
烷基、被取代或未被取代的3至13元碳环基
‑
C1‑
12
‑
烷基、或氮保护基；当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基；R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；R
a
的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1‑6烷基、与氧原子连接时的氧保护基、或与氮原子连接时的氮保护基；R4的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；R6是氢、被取代或未被取代的C1‑6烷基或氮保护基；R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1‑6烷基；R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2，或者R9的两个例子连接以形成3至13元杂环基、3至13元杂环基、6至12元芳基环、或5至14元杂芳基环；n是0至4的整数，包括端值；m是0至3的整数，包括端值；p是0至3的整数，包括端值；并且q是选自0和1的整数；前提是所述化合物不具有下式：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(0a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(0b)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(0c)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q是0。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q是1。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R9的两个例子连接以形成5元杂芳基环或5元杂环基环。8.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构
体、同位素标记的衍生物或前药，其中：R1是被取代或未被取代的C1‑
12
烷基、或被取代或未被取代的C1‑
12
杂烷基；R2是氢、被取代或未被取代的C1‑
12
烷基、被取代或未被取代的C1‑
12
杂烷基、被取代或未被取代的3至13元杂环基
‑
C1‑
12
‑
烷基、被取代或未被取代的3至13元碳环基
‑
C1‑
12
‑
烷基、或氮保护基；当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基；R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；R
a
的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1‑6烷基、与氧原子连接时的氧保护基、或与氮原子连接时的氮保护基；R4的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；R6是氢、被取代或未被取代的C1‑6烷基或氮保护基；R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1‑6烷基；R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
COR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
CN、或
‑
(C＝O)N(R
a
)2；n是0至4的整数，包括端值；m是0至3的整数，包括端值；并且p是0至3的整数，包括端值；前提是所述化合物不具有下式：
9.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Iz)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。10.如权利要求1和8至9中任一项所述的化合物，其中n是0。11.如权利要求1和8至9中任一项所述的化合物，其中n是1。12.如权利要求1和8至9中任一项所述的化合物，其中n是2。13.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。14.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。15.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地为氢、被取代或未被取代的甲基、氯代基、氟代基、甲氧基或
‑
NH2。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地为被取代或未被取代的甲基、氯代基、氟代基、甲氧基或
‑
NH2。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R9是甲基。19.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的甲基、氟代基、氯代基、
‑
CN、或
‑
COOR
a
。20.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的甲基、氟代基、溴代基、碘代基、
‑
CN、或
‑
COOR
a
。21.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的甲基、
‑
CN、或
‑
COOR
a
。22.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是甲基或氯代基。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1‑3烷基。24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1‑3杂烷基。25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C1‑6烷基、或被取代或未被取代的C1‑6杂烷基。27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的3至6元杂环基
‑
C1‑6‑
烷基、或被取代或未被取代的3至6元碳环基
‑
C1‑6‑
烷基。28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的丙基、被取代或未被取代的异丙基、被取代或未被取代的丁基、或被取代或未被取代的异丁基。29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的3至6元杂环基
‑
C1‑
烷基、或被取代或未被取代的3至6元碳环基
‑
C1‑
烷基。30.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的3至6元碳环基
‑
C1‑6‑
烷基、或被取代或未被取代的C1‑6烷基。31.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是未被取代的3至6元碳环基
‑
C1‑2‑
烷基、或被取代的C1‑6烷基。32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R1和R2包含大于或等于4的组合数目的碳原子。33.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R1和R2包含大于或等于4的组合数目的非氢原子。34.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。35.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：I
‑
466、I
‑
467、I
‑
468、I
‑
482、I
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483、I
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484、I
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485、I
‑
486、I
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487、I
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488、I
‑
489、I
‑
491、I
‑
492、I
‑
495、I
‑
497、I
‑
499、I
‑
500、I
‑
501、I
‑
502、I
‑
503、I
‑
510、I
‑
512、I
‑
517、I
‑
593、I
‑
594、I
‑
595、I
‑
596、I
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599、I
‑
600、I
‑
601、I
‑
602、I
‑
603、I
‑
604、I
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605、I
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606、I
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608、I
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609、I
‑
610、I
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611、I
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619、I
‑
620、I
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626、I
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629、I
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631、I
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639、I
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652、I
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658、I
‑
662、I
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663、I
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677、I
‑
685、I
‑
689、I
‑
690、I
‑
T2106、I
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T2107、I
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T2120、I
‑
696、I
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T2162、I
‑
T2163、I
‑
697、I
‑
T2165、I
‑
T2166、I
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T2167、I
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T2168、I
‑
T2169、I
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T2170、I
‑
T2171、I
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T2172、I
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T2174、I
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T2175、I
‑
T2176、I
‑
T2177、I
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T2178、I
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T2179、I
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T2180、I
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T2181、I
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T2182、I
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T2183、I
‑
T2184、I
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T2185、I
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T2186、I
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T2187、I
‑
T2188、I
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T2206、I
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T2211、I
‑
T2212、I
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T2213、I
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T2217、I
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T2218、I
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T2219、I
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T2224、I
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T2241、I
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T2242、I
‑
T2243、I
‑
T2244、I
‑
T2245、I
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T2246、I
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T2247、I
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T2248、I
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T2249、I
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T2250、I
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T2251、I
‑
T2252、I
‑
T2253、I
‑
T2254、I
‑
T2255、I
‑
T2256、I
‑
T2257和I
‑
T2258，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：I
‑
674、I
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676、I
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679、I
‑
681、I
‑
683、I
‑
684、I
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687、I
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T2101、I
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T2102、I
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693、I
‑
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T2173、I
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T2189、I
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T2190、I
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T2191、I
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T2192、I
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T2193、I
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T2194、I
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T2197、I
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T2198、I
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T2208、I
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T2209、I
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T2210、I
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T2214、I
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T2215、I
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T2216、I
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T2220、I
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T2221、I
‑
T2222、I
‑
T2226、I
‑
T2227、I
‑
T2228、I
‑
698、I
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T2230、I
‑
T2231、I
‑
T2232、I
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y布鲁思阿尔科尔，GT克里明斯，DA德耶稣迪亚兹，CM罗布，
申请(专利权)人：治疗方案股份有限公司，
类型：发明
国别省市：