一种N-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尼可地尔的制备方法，以烟酰胺为起始原料，通过转酰胺化法直接合成N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法
[0001]本申请要求于2021年06月22日提交中国专利局、申请号为CN202110691715.6、专利技术名称为“一种尼可地尔的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种N
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羟乙基)烟酰胺的制备方去和尼可地尔的制备方法。

技术介绍

[0003]尼可地尔，曾用名为硝烟酯、硝酸乙氧烟酰胺和烟浪丁，化学名为N
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羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种硝酸酯类抗心绞痛药，具有扩张大冠状动脉、舒张容量血管、减少前负荷的作用。同时尼可地尔作为高选择性钾ATP通道开放剂，可舒张血管平滑肌、扩张微小冠状动脉、增加冠状动脉血流量，模拟缺血预适应，保护心肌。
[0004]尼可地尔最早由中外制药株式会社开发，1976年日本中外制药公司申请专利DT2714713，并同时申请了美国专利US4200640，首次公开了尼可地尔的制备方法、药理毒理及其临床用途。1978年试制成功，1981年用于临床研究。日本中外制药株式会社最早开发了尼可地尔片剂，于1983年9月21日获得批准，并进行了临床应用。该公司根据临床需要开发了一种能够快速起效和调整剂量的注射剂，1993年7月2日批准了注射用尼可地尔2mg和12mg两种规格，1996年12月5日批准了48mg规格，用于治疗“不稳定型心绞痛”。
[0005]目前，尼可地尔通常使用N
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羟乙基)烟酰胺通过硝化反应制得。
[0006][0007]上述硝化反应一般使用发烟硝酸或浓硫酸/硝酸混合酸，该方法存在局限性，一方面反应过程会产生大量热，如果控制不好温度会快速升高，甚至引发爆炸的风险，特别是在工业上大规模生产时，风险将更加难以控制；另一方面为了保证反应正常进行，需要使用过量的硝酸，由此会造成尼可地尔或其中间体被氧化或将反应转向形成其他硝基衍生物，因此反应收率普遍不高，杂质含量较高。此外，为了将尼可地尔从反应液中分离出来，需要使用大量氨水中和过量的硝酸或浓硫酸，由此产生了大量高污染废水。
[0008]中国专利CN103370301A公开了由N
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羟基乙基)烟酰胺在乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔的方法，解决了发烟硝酸或硝酸/浓硫酸作为硝化剂涉及的安全性问题，并且使得所分离的产物具有优异的产率和质量。由于需要消耗1当量的硝酸生成N
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羟基乙基)烟酰胺或尼可地尔的硝酸盐，因此，硝酸用量较大，与硝化底物摩尔比为2.0～2.4；而且乙酸酐用量也需要按照相应比例加大。此外，该合成方法将反应内容物缓慢倾倒入24％氨水中，不适合规模化生产；为了中和硝化过程加入的冰醋酸、乙酸酐和剩余的硝酸，氨水使用量很大，由此会产生大量高污染废液。
[0009]上述合成反应关键中间体N
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羟乙基)烟酰胺通常是采用烟酸乙酯或甲酯与乙醇胺反应制得。为了得到烟酸乙酯或甲酯，通常以烟酸为原料在浓硫酸的催化下与醇进行酯化反应，或者将烟酰氯与醇进行反应制得。该合成方法需要分两步反应，因此总体收率较低，生产成本高，而且试剂用量较大，产生了大量高污染强腐蚀性废液。
[0010]国内有文献(肖颖.黑龙江医药，1993，(3)∶8
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9)公开了通过乙醇胺直接酰化烟酸制备N
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羟乙基)烟酰胺的方法。但是反应温度高达180℃，反应收率仅为69.6％。
[0011]为了解决现有制备工艺存在反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，环境污染大，所制得的产品质量差、收率低的技术问题，需要对尼可地尔合成工艺路线进行了重新优化设计。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种尼可地尔的制备方法，以烟酰胺为起始原料，通过转酰胺化法直接合成N
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羟乙基)烟酰胺，并对硝化反应步骤进行了优化，用浓硫酸替代冰醋酸，并通过加入有机溶剂析晶方式，与现有工艺相比大幅减少了反应试剂用量，产生的废液也大幅减少，提升生产效率的同时所制得的产品还具有高质量和高收率。
[0013]有鉴于此，本专利技术提供了一种N
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羟乙基)烟酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0014]将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，搅拌反应4～10h，得到N
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羟乙基)烟酰胺。
[0015]本专利技术还提供了一种尼可地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0016]步骤(1)：将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，搅拌反应4～10h，具体的反应方程式如下：
[0017][0018]反应结束，120～180℃减压蒸馏，控制真空度≤
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0.08Mpa，至无明显液体蒸馏出，结束蒸馏；将浓缩物冷却至60～80℃，搅拌下加入冰醋酸溶解，冷却至室温，得到N
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羟乙基)烟酰胺溶液，取出备用。
[0019]步骤(2)：将反应溶剂加入反应釜中，通入氮气保护，降温至15～20℃，搅拌下依次加入乙酸酐、硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温度不超过30℃，加完后继续搅拌0.5～2h。将步骤(1)制得的N
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羟乙基)烟酰胺溶液滴加到反应釜中，控制反应温度在10～30℃，具体的反应方程式如下：
[0020][0021]反应结束后，降温至10～15℃，搅拌下加入析晶溶剂，加完后冷却至15～20℃搅拌析晶1～2h，滤过，得到尼可地尔盐，取出备用。反应溶剂和析晶溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或者甲基叔丁基醚。
[0022]步骤(3)：将纯化水加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，加热至25～
30℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液降温至10～15℃，滴加氨水，控制滤液温度在25℃以内，调节滤液pH值至5.0～7.0；冷却至5～20℃继续搅拌析晶0.5～3h，过滤得到尼可地尔粗品，取出备用。
[0023]步骤(4)：将重结晶溶剂加入反应釜中，加入步骤(3)制得的尼可地尔粗品，搅拌下加热至30～35℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液搅拌下冷却到10～15℃，加入纯化水搅拌析晶1～2h，过滤，得尼可地尔湿品，将尼可地尔湿品置于烘箱中30～40℃减压干燥10～16h，得尼可地尔成品。
[0024]可选地，步骤(1)中，催化剂包括硼酸、硼酸盐或硼酸酯。
[0025]可选地，步骤(1)中，催化剂与烟酰胺的摩尔比为0.01～0.3∶1。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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羟乙基)烟酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，搅拌反应4～10h；反应结束，120～180℃减压蒸馏，控制真空度≤
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0.08Mpa，至无明显液体蒸馏出，结束蒸馏；将浓缩物冷却至60～80℃，搅拌下加入冰醋酸溶解，冷却至室温，得到N
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羟乙基)烟酰胺溶液。2.一种尼可地尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，搅拌反应4～10h，具体的反应方程式如下：反应结束，120～180℃减压蒸馏，控制真空度≤
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0.08Mpa，至无明显液体蒸馏出，结束蒸馏；将浓缩物冷却至60～80℃，搅拌下加入冰醋酸溶解，冷却至室温，得到N
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羟乙基)烟酰胺溶液，取出备用；步骤(2)：将反应溶剂加入反应釜中，通入氮气保护，降温至15～20℃，搅拌下依次加入乙酸酐、硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温度不超过30℃，加完后继续搅拌0.5～2h；将步骤(1)制得的N
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羟乙基)烟酰胺溶液滴加到反应釜中，控制反应温度在10～30℃，具体的反应方程式如下：反应结束后，降温至10～15℃，搅拌下加入析晶溶剂，加完后冷却至15～20℃搅拌析晶1～2h，滤过，得到尼可地尔盐，取出备用；反应溶剂和析晶溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或者甲基叔丁基醚；步骤(3)：将纯化水加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，加热至25～30℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液降温至10～15℃，滴加氨水，控制滤液温度在25℃以内，调节滤液pH值至5.0～7.0；冷却至5～20℃继续搅拌析晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆明，凌秀才，陈恳，王青，
申请(专利权)人：海口天行健药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：