KRAS制造技术

本发明专利技术涉及KRAS

【技术实现步骤摘要】
KRAS
G12D
突变蛋白抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRAS
G12D
抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
[0003]RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
[0004]在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性
‑
鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21
‑
25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P
‑
环)。P
‑
环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30
‑
40)和Switch II(残基60
‑
76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y
‑
磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。
[0005]RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS突变在25
‑
30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的KRAS突变。G12C和G12D是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸，甘氨酸12突变为天冬胺酸)。
[0006]作为前沿靶点，KRAS
G12C
和KRAS
G12D
突变蛋白受到了广泛关注。其中，KRAS
G12C
抑制剂有许多正在临床中，如：安进公司的AMG
‑
510(WO2018217651A1)和Mirati制药公司的MRTX
‑
849(WO2019099524A1)。但是，KRAS
G12D
突变蛋白目前也尚无对应的靶向药物。最近，Mirati制药公司开发的候选KRAS
G12D
抑制剂MRTX
‑
1133(WO2021041671A1)正处于临床前阶段。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。

技术实现思路

[0007]一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0008][0009]其中，
[0010]每个L1在每次出现时独立地选自不存在、(CR3R4)
i
、C(C＝O)、O、NR3、S、S(＝O)或S(＝O)2；
[0011]每个R1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、0、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不取代；
[0012]每个R
20
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
[0013]每个L2在每次出现时独立地选自O、NH、CO或S；
[0014]每个环A是C3‑
10
碳环，所述的可以连接在所述环A的相同的碳原子上或不同的原子上；
[0015]每个R2是
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
SR6、
‑
S(＝O)R6、
‑
S(＝O)2R6、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中，每个L1在每次出现时独立地选自不存在；每个R1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、0、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不取代；每个R
20
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；每个L2在每次出现时独立地选自O、NH、CO或S；每个环A是C3‑
10
碳环，所述的可以连接在所述环A的相同的碳原子上或不同的原子上；每个R2是
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
SR6、
‑
S(＝O)R6、
‑
S(＝O)2R6、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R3在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；每个R3和R4在每次出现时独立地选自氘、氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑
10
碳环基、每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、0、S、S＝0或S(＝O)2的杂原子；每个R3和R4在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；每个R5在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；每个R3和R4在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
每个R6和R7在每次出现时独立地选自氢或
‑
C1
‑
6烷基，每个R6和R7独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；或R7和R7与它们共同连接的N原子一起形成3
‑
10元杂环，所述的3
‑
10元杂环可进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子，且所述的3
‑
10元杂环独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；每个R
19
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；s选自0、1、2、3、4、5或6；p选自0、1、2、3、4、5或6；q选自0、1、2、3、4、5或6。Y不存在或选C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、5
‑
12元稠烷基、5
‑
12元稠杂环基、5
‑
12元螺环基、5
‑
12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；G1、和G2各自独立选自氘、氰基，卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳香基、
‑
OR
11
、
‑
OC(O)NR
11
R
12
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
C(O)R
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
NR
11
C(O)R
12
、
‑
NR
11
C(O)NR
12
R
13
、
‑
S(O)
m
R
11
或
‑
NR
11
S(O)
m
R
12
，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳香基、
‑
OR
14
、
‑
OC(O)NR
14
R
15
、
‑
C(O)OR
14
、
‑
C(O)NR
14
R
15
、
‑
C(O)R
14
、
‑
NR
14
R
15
、
‑
NR
14
C(O)R
15
、
‑
NR
14
C(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)
m
R
14
或
‑
NR
14
S(O)
n
R
15
的取代基所取代；R8、R9、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和R
15
各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；且m为1或2。2.根据权利要求1所述的式
⑴
的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，每个R1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、0、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不取代；优选地，每个R1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基，每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R12取代或不被取代；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不取代；更优选地，每个R1选自：
每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不取代；优选地，每个R
20
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；每个R
20
中的R6和R7在每次出现时独立地选自氢、氘或
‑
C1‑3烷基；更优选地，每个R
20
在每次出现时独立地选自
‑
氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基，
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CH2F2、
‑
CH2CH2CF3、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OCH3、
‑
CH2CH2CH2OCH3、
‑
CN，
‑
OH，
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH2CH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CH2OH，
‑
CH2CH2OH，
‑
CH2CH2CH2OH，
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OOOF、
‑
OCH2CHF2、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH2CH2CH2F、
‑
OCH2CH2CHF2、
‑
OCH2CH2CF3、
‑
SH、
‑
SCH3、
‑
SCH2CH3、
‑
SCH(CH3)2、
‑
SOF、
‑
SCHF2、
‑
SCF3、
‑
SCH2CH2F、
‑
SCH2CH2F2、
‑
SCH2CF3、
‑
SCH2CH2CH2F、
‑
SCH2CH2CHF2、
‑
SCH2CH2CF3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH2CH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
N(CH3)2、
‑
N(CH3)CH2CH3、
‑
N(O)CH2CH2CH3、
‑
N(CH3)CH(CH3)2、
‑
CH2NH2、
‑
CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
CH2CH2N(CH3)2、
‑
CH2CH2CH2N(CH3)2、
‑
C(＝O)CH3、
‑
C(＝O)OCH3、
‑
C(＝O)OCH2CH3、
‑
C(＝O)OCH2CH2CH3、
‑
OC(＝O)CH3、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(CH3)、
‑
C(＝O)N(CH3)2、
‑
NHC(＝O)CH3、
‑
N(CH3)C(＝O)CH3、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(CH3)、
‑
S(O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个R
20
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自
‑
氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、_OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、_N(CH3)2、
‑
CN、
‑
C(＝O)CH3、_C(＝O)OO、
‑
OC(＝O)O、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(CH3)、
‑
C(＝O)N(CH3)2、
‑
NHC(＝O)CH3、
‑
N(CH3)C(＝O)CH3、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(CH3)或
‑
S(O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代；进一步优选地，每个R1选自：3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体,其中，
每个环A是3元碳环、4元碳环、5元碳环或6元碳环，且所述的可以连接在所述环A的相同的碳原子上或不同的原子上；每个R2在每次出现时独立地选自
‑
NR6R7或3
‑
6元杂环基，每个杂环基在每次出现时独立地包含1个选自N的杂原子，每个R2在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不被取代；每个R2中的R6和R7在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；或R2中的R6和R7与它们共同连接的N原子一起形成3
‑
6元杂环，所述的3
‑
6元杂环可进一步包含1选自N的杂原子，且所述的3
‑
6元杂环独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不被取代；优选地,每个R2在每次出现时独立地选自
‑
NH2、
‑
N(CH3)2、
‑
N(CH3)(CH2CH3)、
‑
N(CH2CH3)2、每个R2独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不被取代；更优选地，每个R2在每次出现时独立地选自
‑
NH2、
‑
N(CH3)2、
‑
N(CH3)(CH2CH3)、
‑
N(CH2CH3)2、、每个R2独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不被取代；优选地，每个R
20
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1<...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：