稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用制造技术

本申请公开了一种稠环杂环化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用。本申请中，稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，稠环杂环化合物具有通式(I)所示结构，具有显著减少脑梗死面积，增强缺血复灌过程中的自噬功能的作用从而实现脑保护，本发明专利技术为稠环杂环化合物开辟了新的应用领域，尤其是在制备治疗脑卒中药物应用方面。药物应用方面。药物应用方面。药物应用方面。

【技术实现步骤摘要】
稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用


[0001]本专利技术实施例涉及化学药物应用领域，特别涉及稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用。

技术介绍

[0002]脑卒中(cerebralapoplexy)是脑血液循环障碍性疾病，具有极高的病死率与致残率。我国心血管病2016报告资料指出，我国脑卒中发病率持续升高，死亡人数逐年增加，根据已有统计，2015年卒中人数高达700万；死亡率也高居各类疾病之首，达到153.63/10万(农村)和128.23/10万(城市)。脑卒中主要分为出血性脑卒中(脑出血或蛛网膜下腔出血)与缺血性脑卒中(脑梗死、脑血栓)两大类，其中，缺血性脑卒中(ischemic stroke)占全部脑卒中的86％。
[0003]诱导脑卒中发生的因素主要包括高血压、动脉粥样硬化、心脏病、脑出血、炎症侵犯脑膜与脑血管、血液病、代谢病、各种外伤、脑瘤等，也与环境、劳力过度和情志过激等因素相关。近年来，已有大量科学家深入研究了脑卒中的发病机制，经典的理论包括炎症反应、钙超载、细胞凋亡、谷氨酸兴奋毒性、血液流变学、能量耗竭与酸中毒等。而近年来，氧化应激、线粒体功能紊乱也被认为是导致脑缺血神经元死亡的关键因素。
[0004]根据缺血性脑卒中发病高、致死致残率高的特征，国内外在防治该疾病的药物研发方面已经投入了大量的人力物力，进行了长期探索。目前，对该疾病的临床治疗，不同国家也制定了不同的诊治指南，多是根据症状和已经认识的机制进行针对性的药物选择，而在所有的治疗药物中，只有组织型纤溶酶原激活剂(tissue
‑
type plas分钟ogenactivator，tPA)是各国诊治指南中公认的针对脑血栓溶解的药物，而其他药物均没有得到各国的公认。并且，值得注意的是，这些防治手段对该病的发病率、死亡率和致残率并没有产生明显的影响，说明目前依然缺乏有效的防治脑卒中的临床药物。因此，找寻脑缺血损伤过程中的关键分子并研发新型药物，十分迫切。

技术实现思路

[0005]如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本专利技术化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N
‑
甲基葡糖胺等。本专利技术的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除
了盐的形式，本专利技术所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本专利技术的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本专利技术的化合物。
[0006]如本文所用的，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C
‑
C或N
‑
C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。本文所用术语“五元杂芳基”指的是具有五个环原子的杂芳基，术语“六元杂芳基”指的是具有六个环原子的杂芳基，本文所用的“五元杂芳基”和“六元杂芳基”非限制地包括下述形式：
[0007][0008]如本文所用的，术语“杂环基”是单环中至少一个碳原子被杂原子取代的环基，所述杂原子为非碳原子，优选为N、O或S原子。
[0009]本专利技术实施方式的目的在于提供一种稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术的实施方式第一方面提供了一种稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用，所述稠环杂环化合物具有通式(I)所示结构：
[0011][0012]式中，R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的杂芳基、未取代或至少一个氢原子被R1‑2取代的苯基，其中，R1‑1为卤素或C
1～6
烷基，R1‑2为卤素、氰基、硝基、C
2～8
酯基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；
[0013]表示单键或双键，当为单键时，R2为羟基、C
2～12
酰氧基或C
1～6
烷氧基；当为双键时，R2为氧原子；
[0014]R3为羟基、C
1～4
烷基、C
1～6
烷氧基、或含有至少一个N、O和/或S原子的杂环基，其中Ra和Rb分别独立地选自氢、C
1～4
烷基或C
1～4
烷氧基；
[0015]X为碳原子或氮原子。
[0016]在一些优选的方案中，所述R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的杂芳基，所述未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的杂芳基为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的五元杂芳基或未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的六元杂芳基；其中，所述R1‑1为卤素或C
1～6
烷基，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，所述C
1～6
烷基优选为C
1～4
烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
[0017]所述未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的五元杂芳基优选为含有至少一个N、O或S原子的未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的五元杂芳基，更优选为含有一个O或S原子的未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的五元杂芳基，最优选为呋喃基或噻吩基，所述的呋喃基优选为所述的噻吩基优选为(所述的R1‑1的个数可为一个或多个，当存在多个R1‑1时，所述的R1‑1相同或不同)；
[0018]所述未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的六元杂芳基优选为含有至少一个N、O或S原子的的未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的六元杂芳基，更优选为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的吡啶基，所述的吡啶基优选为(所述的R1‑1的个数可为一个或多个，当存在多个R1‑1时，所述的R1‑1相同或不同)；
[0019]或者，所述R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑2取代的苯基(所述的R1‑2的个数可为一个或多个，当存在多个R1‑2时，所述的R1‑2相同或不同)，所述R1‑2为卤素、氰基、硝基、C
2～8
酯基、C
1～6
烷基、C
1～6
烷氧基；所述卤素优选为氟、氯、溴或碘；所述C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稠环杂环化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用，所述稠环杂环化合物具有通式(I)所示结构：式中，R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的杂芳基、未取代或至少一个氢原子被R1‑2取代的苯基，其中，R1‑1为卤素或C
1～6
烷基，R1‑2为卤素、氰基、硝基、C
2～8
酯基、C
1～6
烷基或C
1～6
烷氧基；表示单键或双键，当为单键时，R2为羟基、C
2～12
酰氧基或C
1～6
烷氧基；当为双键时，R2为氧原子；R3为羟基、C
1～4
烷基、C
1～6
烷氧基、或含有至少一个N、O和/或S原子的杂环基，其中Ra和Rb分别独立地选自氢、C
1～4
烷基或C
1～4
烷氧基；X为碳原子或氮原子。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的五元杂芳基、未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的六元杂芳基，所述R1‑1为卤素或C
1～4
烷基，或者，所述R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑2取代的苯基，所述R1‑2为卤素、氰基、硝基、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基；和/或，表示单键，所述R2为羟基、C
2～8
酰氧基或C
1～4
烷氧基；或者，为双键，R2为氧原子；和/或，R3为羟基、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、含有至少一个N、O和/或S原子的三元杂环基、含有至少一个N、O和/或S原子的四元杂环基、含有至少一个N、O和/或S原子的五元杂环基、含有至少一个N、O和/或S原子的六元杂环基或其中Ra和Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R1为含有一个O或S原子的未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的五元杂芳基、未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的吡啶基，所述R1‑1为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；或者，所述R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑2取代的苯基，所述R1‑2为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基或乙氧基；和/或，表示单键，所述R2为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或其中Re为C
1～7
烷基；或者，为双键，R2为氧原子；
和/或，R3为羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、C
1～4
烷氧基、含有至少一个N和/或O原子的四元杂环基、含有至少一个N和/或O原子的五元杂环基、含有至少一个N和/或O原子的六元杂环基、4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述稠环杂环化合物具有通式(II)所示结构：式中，R1为未取代或至少一个氢原子被R1‑1取代的杂芳基、未取代或至少一个氢原子被R1‑2取代的苯基，其中，R1‑1为卤素或C
1～6
烷基，R1‑2为卤素、氰基、硝基、C
1～6
烷基、C
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨巍，邹宏斌，余沛霖，张宜，李进彪，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：