取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，取代五元并六元杂环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。转移的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

技术介绍

[0002]肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来靶向治疗药物imatinib、crizotinib、osimertinib等先后上市，造福了一大批患者。该类药物针对肿瘤细胞生长、增殖过程中的关键蛋白分子进行选择性抑制，如BCR
‑
ABL、ALK、EGFR等，因此具有疗效高、副作用小等优点。
[0003]PIKfyve是一种可将磷脂酰肌醇
‑3‑
磷酸进行进一步磷酸化生成磷脂酰肌醇
‑
3，5
‑
二磷酸的磷脂激酶，在体内行使多项调控功能，如调控外体的释放、内吞途径等。当PIKfyve激酶活性受到抑制时，细胞会表现出明显的空泡化现象(EMBO Reports 2008,9,164
‑
174)。近年来，越来越多的研究表明，PIKfyve在促进肿瘤的生长与转移方面也发挥了重要作用。如PIKfyve参与了肿瘤细胞的侵袭和迁移(J Biol.Chem.2011；286,32105
‑
32114；Biochem.J.2014,461,383
‑
390)；在过表达K
‑
Ras
G12D
的小鼠胚胎成纤维细胞中，抑制PIKfyve能抑制血清蛋白依赖性的细胞增殖(Dev.Cell 2016,38,536
‑
547)；同时抑制PIKfyve与细胞表面营养物质转运蛋白，可杀伤LS180、SW480、MDA
‑
MB
‑
231等多种肿瘤细胞(J.Clin.Invest.2016,126,4088
‑
4102)；在非霍奇金淋巴瘤细胞中，以小分子抑制剂作用于PIKfyve可有效杀死多种该类细胞，并且在动物模型上表现出良好的治疗效果(Blood 2017,129,1768
‑
1778)；抑制PIKfyve可诱导肿瘤细胞产生巨泡式死亡(ACS Omega 2018,3,6097
‑
6103)，有望应用于目前尚无靶向药物(如三阴性乳腺癌)或耐药的难治性肿瘤的治疗。因此，PIKfyve已成为一个肿瘤治疗的新靶点，发展新型PIKfyve抑制剂，可用于PIKfyve介导的癌症或其他相关疾病，以及难治性肿瘤的治疗，具有良好的应用价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术专利技术人经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对激酶PIKfyve具有较高的活性的取代五元并六元杂环化合物，并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。
[0005]本专利技术提供了以下通式化合物：
[0006][0007]其中，X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：
[0008][0009]或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
[0010]其中取代基和符号的定义下面详细说明。
[0011]本专利技术的一个目的是提供一类具有抑制PIKfyve活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于PIKfyve介导的癌症或其他疾病，以及难治性肿瘤的预防与治疗的药物中的用途。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本专利技术化合物或组合物。
附图说明
[0016]图1.化合物抑制PIKfyve导致细胞产生空泡化。
[0017]a、V
‑
c
‑
19(1μmol/L)诱导MDA
‑
MB
‑
231细胞产生空泡化，具有良好的时间依耐性。
[0018]b、V
‑
c
‑
19(1μmol/L)诱导MDA
‑
MB
‑
231细胞产生空泡化，具有良好的浓度依耐性。
[0019]图2、化合物与PIKfyve的解离平衡常数Kd值的测定(replicate 1和replicate 2代表每个化合物测2个重复)。
[0020]图3、代表性化合物V
‑
c
‑
17抑制PIKfyve引起溶酶体功能紊乱。在V
‑
c
‑
17或对照化合物apilimod作用下，未成熟的组织蛋白酶A与D逐渐增多，具有良好的剂量依耐性。
[0021]图4、代表性化合物I
‑
a
‑
1在三阴性乳腺癌细胞(MDA
‑
MB
‑
231)的异种转移模型中能有效抑制肿瘤的生长。在构建的MDA
‑
MB
‑
231异种移植小鼠模型中，每天给予5mg/kg、20mg/kg的剂量，经尾静脉给药。a)给药组能有效抑制肿瘤体积增长，且呈良好的剂量依赖性；b)
给药组最后的肿瘤重量明显小于对照组，且呈良好的剂量依赖性。
[0022]图5、代表性化合物V
‑
c
‑
17在非霍奇金淋巴瘤细胞(JeKo
‑
1)的异种转移模型中能有效抑制肿瘤的生长。在构建的JeKo
‑
1异种移植小鼠模型中，给予25mg/kg一天一次或一天2次的剂量，经尾静脉给药。a)给药组能有效抑制肿瘤体积增长，且呈良好的剂量依赖性；b)给药组最后的肿瘤重量明显小于对照组，且呈良好的剂量依赖性。
[0023]专利技术详述
[0024]本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本专利技术而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本专利技术可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本专利技术的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。
[0025]本专利技术是通过下面的技术方案实现的。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式V所示的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，R1选自:1)任选被取代的杂芳基，优选选自：1)任选被取代的杂芳基，优选选自：2)任选被取代的C6
‑
C10芳基，在取代的情况下，其取代基为C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C3含氧烷基、C1
‑
C3含氟烷基、C1
‑
C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基，氰基、HOOC
‑
、C1
‑
C6烷氧基甲酰基；优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C3含氟烷基、C1
‑
C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、HOOC
‑
、C1
‑
C6烷氧基甲酰基；更优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、氟，氯，氨基，羟基、C1
‑
C3烷基、HOOC
‑
、乙氧基甲酰基(EtOOC
‑
)；最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基，羟基、HOOC
‑
、乙氧基甲酰基(EtOOC
‑
)；3)其中，L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L1为NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH；R4选自氢、取代或未被取代的的C6
‑
C10芳基、优选取代或未被取代的苯基，或取代或未被取代的的杂芳基、优选取代或未被取代的吡啶基；
R4优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、卤素、氨基、羟基、C1
‑
C3含氟烷基、C1
‑
C3烷氧基；最优选R4为其中Z2或Z4或Z3选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基、三氟甲基；或Z1与Z4分别独立地选自以下，其余为氢：溴、甲氧基；或者R4优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4中的1个选自以下，其余为氢：氢、卤素，氨基，羟基；更优选R4为其中Z2选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基，羟基；最优选R4为其中Z2为氨基，其余为氢；整体最优选选自以下：最优选选自以下：4)其中L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L2选自NHCO、CONH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；R5选自取代或未被取代的C6
‑
C10芳基、优选取代或未被取代的苯基；R5优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、卤
素，氨基，羟基、C1
‑
C3含氟烷基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C6酰胺基、C1
‑
C6烷基磺酰胺基、C1
‑
C3含氟烷氧基、硝基、氰基、经任选被取代的杂环基所取代的C1
‑
C6烷基、任选被取代的杂芳基；R5更优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、甲氧基、乙酰胺基(
‑
NHAc)、氨基、甲磺酰氨基(
‑
NHMs)、最优选R5为其中，Z2或Z4为氢或
‑
OCF3，或Z3为氢、
‑
NO2、
‑
CN或
‑
OMe，或Z2或Z4、Z3中的一个为氢、
‑
CF3或
‑
NHAc，或Z1或Z5、Z2或Z4、Z3中的一个为氢、
‑
NH2或
‑
NHMs；或Z2与Z4独立地选自
‑
CF3、或Z2与Z3独立地选自
‑
CF3、或Z1与Z4独立地选自
‑
CF3、
‑
OMe、
‑
F、
‑
Cl；其余为氢；R7选自1)H、卤素、任选被取代的杂环基；2)取代或未取代的C1
‑
C6烷基，取代基为任选被取代的杂环基、双C1
‑
C3烷基取代的氨基；3)双取代的氨基，取代基选自C1
‑
C3烷基、双C1
‑
C3烷氨基取代的C1
‑
C3烷基；优选R7为氢、甲基、氟、整体最优选选自以下：
5)经任选被取代的苯基取代的氨基，优选为未取代的苯基或被以下取代的苯基取代的氨基：被甲磺酰氨基单取代的苯基，被杂环基双取代的苯基；
最优选选自：6)杂芳基取代的氨基，优选为吡啶氨基，最优为：7)C3
‑
C6环烷基氨基，优选为8)杂环基，优选为R2选自:1)任选被取代的杂芳基，优选选自以下：2)任选被取代的C6
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：邓贤明，黄伟，孙细欢，张婷，何志祥，刘琰，吴昕瑞，张保锭，李小阳，张婧芳，陈云，李莉，徐庆妍，胡志钰，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：