一种N-氯代土霉素的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
氯代土霉素的合成方法


[0001]本申请涉及化合物制备
，特别涉及一种N
‑
氯代土霉素的合成方法。

技术介绍

[0002]现有技术的N
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氯代土霉素的制备方法主要有三种：（1）“一种N
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氯代乙酰苯胺的制备方法（CN109400495A；公开日：2018.12.22）”，通常是采用乙酰苯胺与一氧化二氯反应，生成制备N
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氯代土霉素所用的氯化剂——氯代乙酰苯胺，之后氯代乙酰苯胺与土霉素反应生成N
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氯代土霉素，此工艺会伴随着大量的固废产生，并且很难回收，回收成本高；加之原料乙酰苯胺为固体，固体投料，人力消耗大；（2）“一种氯代土霉素的制备方法（CN106946816A；公开日：2017.04.12）”，其工艺步骤：以甲醇为溶剂，加入土霉素，降温后加入N
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氯代丁二酰亚胺，反应一小时后，过滤，将所得固体干燥，即可得到氯代土霉素，但此工艺的氯化剂为N
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氯代丁二酰亚胺，有急性毒性，且是固体投料，对人员又较大的损伤作用；且废液内含有过量的N
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氯代丁二酰亚胺，处理成本高；（3）“一种氯代土霉素的制备方法（CN111393319A；公开日：2020.04.22）
”ꢀ
其工艺步骤：以水为溶剂，在55~60℃加入三聚氰酸固体，溶解后，向溶液中通入氯气，反应1.5h后，热过滤，烘干，得到一氯异氰尿酸固体，然后以甲醇为溶剂，25~30℃下加入土霉素，再加入一氯异氰尿酸固体，反应1h后，过滤烘干，即可得到氯代土霉素；但此工艺使用氯气，危险性较高，且固体投料较多，人力消耗大。
[0003]因而，现有N
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氯代土霉素的制备方法无法形成连续性作业，生产效率低，通常采用固体投料，需要大量人力投入，并伴有固废生成，增加回收难度。或采用有毒氯化剂，危险性较高。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种N
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氯代土霉素的合成方法。
[0005]为此，本专利技术提供一种N
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氯代土霉素的合成方法，其包括如下步骤：（1）将装有温度计、搅拌器的四口烧瓶置于冷冻机中，加入甲醇，降温；（2）降到
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15~
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10℃后，加入土霉素，搅拌；（3）先滴加助剂，后滴加次氯酸叔丁酯，保温继续反应1~1.5h；其中，助剂为二甲胺、一甲胺或无水乙酸钠溶液，次氯酸叔丁酯的加入量为土霉素的1.5当量，即次氯酸叔丁酯与土霉素的摩尔比为3:2；（4）过滤，滤饼用冷甲醇漂洗，之后旋蒸干燥，得到N
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氯代土霉素。
[0006]优选地，助剂与土霉素的摩尔比为（0.6~1）:1。
[0007]优选地，土霉素与甲醇的质量比为1:（4~8）。
[0008]优选地，次氯酸叔丁酯稀释倍数为7~13倍。
[0009]优选地，助剂先于次氯酸叔丁酯5~10min滴加，二者滴加时间相同，为了使体系保
持一个相对较稳定的碱性环境。
[0010]本专利技术的有益效果是：提供了一种强力霉素中间体——氯代土霉素的制备方法，除了原料土霉素，为全流体制备，提高了生产效率，且可以极大的节省人力消耗，至少节省40%的人力投入，且无固废产生，后处理成本低，便于回收。
[0011]本专利技术在甲醇作为溶剂的体系中，加入原料土霉素，在体系中搅拌均匀之后，开始向体系之中加入助剂二甲胺、一甲胺或无水乙酸钠溶液，提供一个弱碱性的环境，有利于反应的进行；5~10min后加入氯化剂次氯酸叔丁酯，与土霉素在甲醇作为溶剂的体系中发生氯代反应。
[0012]此外，提供的三种助剂，除了可以营造碱性环境，还起到了在一定程度上降低氯化剂次氯酸叔丁酯的活性的重要作用，有效避免由于次氯酸叔丁酯活性太高，其与土霉素反应之后，剩余的与产物N
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氯代土霉素进行反应；从而使反应可以较为平稳地进行，也可以减少次氯酸叔丁酯与N
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氯代土霉素的反应的量，节约成本。在此基础上，结合特定的反应用量，合适的反应时间以及反应温度，基本能得到95%以上的固态纯度和收率。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0014]图1为实施例1制得的氯代土霉素的液相色谱图；图2为氯代土霉素标准品的液相色谱图。
具体实施方式
[0015]为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。本专利技术中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
[0016]实施例1(1)次氯酸叔丁酯的制备：将装有冷凝管、搅拌器的三口烧瓶置于冰水浴中，先加入840g次氯酸钠溶液，开启搅拌，待温度降到0℃，然后依次加入75g叔丁醇和69g冰醋酸。待反应完全后，先用106g5.66%的碳酸钠溶液洗涤，中和未反应的冰醋酸，再用122g去离子水洗涤三次，洗去未反应的原料，次氯酸叔丁酯产品用无水氯化钙干燥后装入盛有无水氯化钙的棕色试剂瓶置于冰箱中待用，最终次氯酸叔丁酯纯度可达98.88%，收率：74%。
[0017]（2）氯代土霉素的制备：将装有温度计、搅拌器的四口烧瓶置于冷冻机中，加入150g甲醇，降温至
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15℃，降到预定温度后，加入25g土霉素，土霉素与甲醇的质量比为1：6，搅拌10min。滴加二甲胺（1.81g二甲胺（与土霉素的摩尔比为0.8）+50g甲醇），氯代过程需要尽量无水，水的参与会导致氯代物降解。10min后开始滴加稀释过的次氯酸叔丁酯80.36g（土霉素的1.5当量，10倍
稀释），滴加40
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50min，滴加结束后，保温继续反应1.5h，反应结束。过滤，滤饼用冷甲醇漂洗，之后将滤饼旋蒸干燥。最终得到氯代土霉素干品25.64g，最终收率96.72%，固体纯度97.74%。
[0018]取实施例1制得的产物氯代土霉素进行液相色谱检测，得到的液相色谱图如图1所示，图2为氯代土霉素标准品的液相色谱图，两者相比对，确定实施例1制得的产物为氯代土霉素。
[0019]实施例2（1）次氯酸叔丁酯的制备与实施例1的相同。
[0020]（2）氯代土霉素的制备：将装有温度计、搅拌器的四口烧瓶置于冷冻机中，加入150g甲醇，降温至
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13℃，降到预定温度后，加入25g土霉素，土霉素与甲醇的质量比为1：6，搅拌12min。滴加无水乙酸钠溶液（3.30g无水乙酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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氯代土霉素的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：（1）将装有温度计、搅拌器的四口烧瓶置于冷冻机中，加入甲醇，降温；（2）降到
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15~
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10℃后，加入土霉素，搅拌；（3）先滴加助剂，后滴加次氯酸叔丁酯，保温继续反应1~1.5h；其中，所述助剂为二甲胺、一甲胺或无水乙酸钠溶液，所述次氯酸叔丁酯的加入量为所述土霉素的1.5当量；（4）过滤，滤饼用冷甲醇漂洗，之后旋蒸干燥，得到所述N
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氯代土霉素。2.根据权利要求1所述的一种N
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘聪，李宾，李芳，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：