吲哚衍生物的盐及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及吲哚衍生物的盐及其用途。本发明专利技术还涉及所述盐的晶型，包含所述盐和/或其晶型的药物组合物，以及所述盐、其晶型和/或所述的药物组合物在制备预防、治疗或减轻由CRTH2受体上PGD2所介导的疾病，特别是哮喘和变应性鼻炎的药物中的用途。特别是哮喘和变应性鼻炎的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
吲哚衍生物的盐及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及吲哚衍生物的盐及其用途，具体涉及2
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(5
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氟
‑3‑
(1
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((4
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氟苯基)磺酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
甲基
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1H
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吲哚
‑1‑
基)乙酸的盐、所述盐的晶型及包含它们的药物组合物，进一步涉及所述盐、所述盐的晶型或所述药物组合物的用途。

技术介绍

[0002]CRTH2是G蛋白偶联的化学趋向性受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL
‑
4、IL
‑
5和IL
‑
13来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。
[0003]PGD2(前列腺素D2)，CRTH2的配体，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移和激活。因而，在CRTH2受体上拮抗PGD2对于治疗Th2
‑
依赖性变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎是一个很有吸引力的途径。有报道称，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如变应性肉芽肿血管炎和鼻窦炎也是有用的。
[0004]国际申请WO2016037591A1公开了具有CRTH2受体拮抗活性的化合物2
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(5
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氟
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((4
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氟苯基)磺酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
甲基
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1H
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吲哚
‑1‑
基)乙酸(式(I)所示化合物)及其晶型。但现有技术中并没有关于该化合物的盐或其盐的晶型的研究。
[0005][0006]药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
[0007]专利技术人在对该化合物进行研究时发现，相较该化合物的其他晶型，其晶型I的各种性质均更优，但所述各晶型包括晶型I的水溶性差，成药性差，不利于药物开发。同时，专利技术人通过大量的实验研究，发现式(I)所示化合物形成盐后，不同盐的物理化学性质变化较大，有些盐的性质并没有比游离状态的化合物的性质好；而按照本专利技术方法制备得到的式(I)所示化合物钾盐的物理性状、各种性质可以得到明显的改善，更利于制剂开发。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了式(I)所示化合物的盐，并且对所述盐的制备方法、盐的固体形式、其理化性质及其药理性质进行了研究，发现所述化合物与不同的无机碱形成的盐，它们的物理化学性质相差较大；其中钾盐晶型II的各种物理化学性质比其他盐及其他晶型都更优，例如，式(I)所示化合物与氢氧化钾成盐后得到的钾盐晶型II，其药代动力学性质比相应的钾盐晶型I、钾盐晶型III、钙盐晶型I都更好。因此，本专利技术所述钾盐晶型II的性质更优，具有更好的药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。
[0009]具体而言，本专利技术涉及式(I)所示化合物的盐、所述盐的晶型以及包含所述盐或所述盐的晶型的药物组合物，进一步涉及所述盐、其晶型和/或包含所述盐或所述盐的晶型的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由CRTH2受体上PGD2所介导的疾病，特别是哮喘和变应性鼻炎的药物中的用途。本专利技术所述的盐为式(I)所示化合物的钾盐。进一步地，本专利技术所述的盐为式(I)所示化合物的钾盐晶型II。本专利技术所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
[0010]一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物的盐，
[0011][0012]在一些实施方案中，本专利技术所述的盐为无机碱盐。
[0013]在另一些实施方案中，本专利技术所述的无机碱盐包括但不限于，钾盐、钠盐、钙盐或镁盐等。
[0014]在一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的盐为钾盐。
[0015]在一些实施方案中，本专利技术所述的盐为钾盐，所述钾盐为钾盐晶型I，所述钾盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.99
°±
0.2
°
,7.57
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0.2
°
,15.88
°±
0.2
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,16.13
°±
0.2
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,21.98
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0.2
°
。
[0016]在一些实施方案中，本专利技术所述的盐为钾盐，所述钾盐为钾盐晶型I，所述钾盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84
°±
0.2
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,5.99
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,7.57
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,16.13
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,21.98
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[0017]在一些实施方案中，本专利技术所述的盐为钾盐，所述钾盐为钾盐晶型I，所述钾盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84
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0.2
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,5.99
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本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的盐，其特征在于，所述的盐为钾盐，其中，所述钾盐为钾盐晶型II，所述钾盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：13.28
°±
0.2
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,16.68
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0.2
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,17.77
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,18.95
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0.2
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,19.56
°±
0.2
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,22.03
°±
0.2
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,29.48
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0.2
°
。2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述钾盐为钾盐晶型II，所述钾盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：10.61
°±
0.2
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,13.28
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,16.68
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,17.13
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,17.77
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,18.95
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,19.56
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,22.03
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,29.48
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。3.根据权利要求1或2所述的盐，其特征在于，所述钾盐为钾盐晶型II，所述钾盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.33
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0.2
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,8.92
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,9.51
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,22.03
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0.2

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，余天柱，刘兵，张仕国，梁小小，彭大华，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：